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恶性血液病合并侵袭性真菌病的感染特点分析

2024-10-18 14 上传者：管理员

摘要：目的通过分析恶性血液病合并侵袭性真菌病(IFD)患者的临床特征、病原菌分布情况，探讨恶性血液病合并IFD的感染特点及伏立康唑临床疗效。方法利用电子病例系统收集接诊的65例恶性血液病合并IFD患者临床资料及伏立康唑治疗情况。采集患者痰液、粪便、尿液、血液、咽拭子等分泌物标本，培养分离后，根据不同颜色、菌落形态、镜下形态特征等鉴定菌株类型。抗菌治疗后，分析临床疗效及不良反应发生情况。结果 65例恶性血液病合并IFD患者，主要为急性髓系白血病(33.85%,33/65)与非霍奇金淋巴瘤(20.00%,13/65)。65例患者中，确诊IFD3例，临床诊断IFD 18例，拟诊断44例。感染部位主要分布在肺部(47例)和肠道(7例)。肺部IFD患者症状主要为咳嗽、咳痰、胸闷、气短，痰液呈拉丝状，部分患者出现发热；肠道IFD患者症状主要为腹痛、腹泻、大便呈蛋花样；食道IFD患者症状为恶心、进食后胸部疼痛；血液IFD患者症状为持续发热、畏寒。采集患者分泌物进行真菌培养，其中痰液标本的检出率为24.62%,高于其他标本。共检出的21株真菌菌株，其中白色假丝酵母菌11株，热带假丝酵母菌5株，克柔假丝酵母菌2株，光滑假丝酵母菌、黑曲霉、黄曲霉各1株。65例患者中，36例患者仅给予伏立康唑口服剂型，14例患者仅给予伏立康唑注射剂型，10例患者先给予伏立康唑注射剂型、后给予伏立康唑口服剂型治疗，5例患者先给予伏立康唑口服剂型、后给予伏立康唑注射剂型治疗。12例患者未联用抗细菌药，15例患者联用一种抗细菌药，18例患者联用两种抗细菌药，20例患者联用三种抗细菌药。30例为预防用药，23例为诊断驱动用药，7例为经验用药，5例为目标用药。预防用药组有效率为96.67%,诊断驱动用药组有效率73.91%,经验用药组有效率71.43%,目标用药组有效率60%,差异有统计学意义(P<0.05)。65例患者中，共18例患者出现不良反应(27.69%),不良反应主要为肝功能异常。预防用药组不良反应发生率23.33%,诊断驱动用药组不良反应发生率30.43%,经验用药组不良反应发生率28.57%,目标用药组不良反应发生率40.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论恶性血液病合并侵袭性真菌病主要发生于肺部，病原菌以白色假丝酵母菌为主。不同用药目的下，伏立康唑的临床疗效及不良反应发生率存在差异性。

关键词：
IFD
伏立康唑
侵袭性真菌病
免疫抑制治疗
恶性血液病
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恶性血液病(Hematological malignancies)是一类由造血系统发生异常而引发的血液性系统疾病，是血液系统各种恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的总称。恶性血液病患者自身造血功能抑制并广泛浸润各个器官，造成贫血、出血等临床表现，同时放化疗、造血干细胞移植和免疫抑制治疗，导致患者中性粒细胞缺乏、机体内黏膜屏障被破坏、自身免疫力下降，使患者极易发生感染[1]。相关流行病学研究显示，恶性血液病患者继发侵袭性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)的发病率整体呈上升趋势[2-3]。由于真菌感染患者临床表现不典型、病原学培养阳性率低、疾病初期诊断困难，是导致恶性血液病患者死亡的主要原因之一[4]。临床抗真菌感染的药物种类较多，伏立康唑是在氟康唑的基础上合成的一种新型三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广、抗菌作用较强、口服生物利用度较高，对假丝酵母菌属、曲霉菌属等具有较高的抗菌活性[5]。

本次研究通过分析接诊的65例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者的临床资料，探析恶性血液病合并侵袭性真菌病的感染特点及伏立康唑疗效，结果报告如下。

一、材料与方法

1 一般资料

收集医院接诊的65例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者临床资料。男性患者42例，女性患者23例。年龄7～76(48.62±18.65)岁。诊断标准：(1)恶性血液病诊断符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中的相关标准，主要包括各类型白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。(2)侵袭性真菌病诊断标准符合《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》[7],进行分层诊断：①确诊IFD:具备危险因素、临床特征及微生物证据，无菌组织标本的组织病理学、细胞学或镜检可见真菌，或者无菌组织培养结果为阳性；②临床诊断IFD:具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准；③拟诊IFD:至少具有1项宿主因素、1项临床标准，但微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。排除标准：①妊娠期及哺乳期女性患者；②入院前已经接受抗真菌治疗者；③病原学假阳性者。

本研究获本院伦理委员会审核批准。

2 资料收集

通过查阅患者住院记录、病例等资料，提取符合标准病例的相关资料，包括性别、年龄、恶性血液病类型、感染部位、临床表现，病原学结果等。同时对患者应用伏立康唑的情况进行记录，包括用药目的、给药途径、联合抗细菌药物情况、临床疗效、不良反应发生情况等。

3 病原菌鉴定

依据《全国临床检验操作规程》采集患者痰液、粪便、尿液、血液、咽拭子等分泌物标本，将标本接种于萨布罗培养基、假丝酵母菌显色培养基，21 ℃恒温培养1～7 d, 挑取乳状菌落接种于玉米琼脂和糖同化培养基内，培养后挑取饱满菌落进行革兰染色，镜检观察孢子丝或菌丝形态变化并记录菌落结果。痰液和粪便标本经培养后，挑取单个饱满菌落接种于科玛嘉显色培养基，通过颜色确定菌种类型；其他标本中酵母样真菌孢子采用质谱仪MALDI-TOF MS系统(法国生物梅里埃公司)鉴定，丝状真菌主要根据菌落形态和镜下形态特征进行鉴定。

4 治疗方法及疗效评判

对患者进行常规降温、纠正电解质紊乱等辅助治疗后，根据患者不同病情，依据血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》相关规定确定用药目的，给予抗真菌治疗。伏立康唑药物治疗给药途径：口服伏立康唑片(美国辉瑞制药有限公司，200 mg/片),每次200 mg, 每日2次；伏立康唑针剂(美国辉瑞制药有限公司，200 mg/支)治疗，200 mg静脉滴注，每12 h给药1次，1 d后改为24 h给药1次。不同用药目的的疗效评价标准参考伏立康唑药品说明书及相关指南[7]。

5 统计分析

应用SPSS 26.0进行数据统计分析，计数资料采用例或(%)表示，组间对比采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1 疾病类型及感染部位分析

65例恶性血液病合并IFD患者中，急性髓系白血病22例(33.85%,33/65),非霍奇金淋巴瘤13例(20.00%,13/65),多发性骨髓瘤8例(12.31%,8/65),急性淋巴细胞白血病6例(9.23%,6/65),霍奇金淋巴瘤6例(9.23%,6/65),骨髓增生异常综合征3例(4.62%,3/65),慢性淋巴细胞白血病3例(4.62%,3/65),慢性粒细胞白血病2例(3.08%,2/65),急性混合细胞白血病1例(1.54%,1/65),急性早幼粒细胞白血病1例(1.54%,1/65)。65例恶性血液病合并IFD患者中，确诊IFD3例(4.62%,3/65),临床诊断IFD 18例(27.69%,18/65),拟诊断44例(67.69%,44/65)。65例合并IFD患者的感染部位主要分布在肺部、肠道、食道等，其中肺部感染47例(72.31%,47/65),肠道感染7例(10.77%,7/65),食道感染4例(6.15%,4/65),血液感染4例(6.15%,4/65),口腔感染2例(3.08%,2/65),肛周感染1例(1.54%,1/65)。

2 不同感染部位患者的临床症状

不同感染部位患者的临床症状不同：肺部IFD患者临床症状主要为咳嗽、咳痰、胸闷、气短，痰液呈拉丝状(43.08%,28/65),部分患者出现发热(29.23%,19/65);肠道IFD患者临床症状主要为腹痛、腹泻、大便呈蛋花样(7.69%,5/65);食道IFD患者临床症状为恶心、进食后胸部疼痛(6.15%,4/65);血液IFD患者临床症状为持续发热、畏寒(6.15%,4/65)。见表1。

表1 不同感染部位患者的临床症状

3 病原菌分布特点

采集65例合并IFD患者的痰液、粪便、尿液、血液、咽拭子等分泌物，进行真菌培养、检测。送检血液标本65份，检出真菌3株，检出率4.61%(3/65);送检痰液标本65份，检出真菌16株，检出率24.62%(16/65);送检粪便标本36份，检出真菌1株，检出率2.78%(1/36);送检尿液、咽拭子等其他分泌物标本42份，检出真菌1株，检出率2.38%(1/42)。共检出的21株真菌菌株中，白色假丝酵母菌11株(52.38%,11/21),热带假丝酵母菌5株(23.81%,5/21),克柔假丝酵母菌2株(9.52%,2/21),光滑假丝酵母菌、黑曲霉、黄曲霉各1株(4.76%,1/21)。

4 伏立康唑疗效分析

4.1 伏立康唑用药情况分析

65例患者给药途径不同，其中36例患者仅给予伏立康唑口服剂型(55.38%,36/65),14例患者仅给予伏立康唑注射剂型(21.54%,14/65),10例患者先给予伏立康唑注射剂型、后给予伏立康唑口服剂型治疗(15.38%,10/65),5例患者先给予伏立康唑口服剂型、后给予伏立康唑注射剂型治疗(7.69%,5/65)。65例患者联用抗细菌药物情况不同，其中12例患者未联用抗细菌药(18.46%,12/65),15例患者联用一种抗细菌药(23.08%,15/65),18例患者联用两种抗细菌药(27.69%,18/65),20例患者联用三种抗细菌药(30.77%,20/65)。见表2。

4.2 不同用药目的下临床疗效有效率、不良反应发生率对比

65例患者根据不同用药目的进行分组，30例为预防用药(46.15%,30/65),23例为诊断驱动用药(35.38%,23/65),7例为经验用药(10.78%,7/65),5例为目标用药(7.69%,5/65)。对比不同用药目的患者的临床用药有效率，结果显示：预防用药组有效率为96.67%(29/30),诊断驱动用药组有效率为73.91%(17/23),经验用药组有效率为71.43%(5/7),目标用药组有效率为60.00%(3/5),差异有统计学意义(χ2=7.884,P<0.05)。

65例患者中，共18例患者出现不良反应，总发生率为27.69%(18/65),13例患者出现谷丙转氨酶升高、肝功能异常，3例患者出现肌酐水平升高、肾功能异常，1例患者出现恶心呕吐，1例患者出现视觉障碍。对比不同用药目的患者的不良反应发生率，结果显示：预防用药组不良反应发生率为23.33%(7/30),诊断驱动用药组不良反应发生率为30.43%(7/23),经验用药组不良反应发生率为28.57%(2/7),目标用药组不良反应发生率为40.00%(2/5),差异有统计学意义(χ2=7.52,P<0.05)。见表3。

表2 伏立康唑联用抗细菌药物情况

三、讨论

侵袭性真菌病主要指病原菌入侵人体心、肝、肺、脑、血液系统等引发的一种系统性感染性疾病，恶性血液病患者是IFD的高危人群，尤其是急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、异基因造血干细胞移植后的患者[8]。真菌感染因其病原学培养阳性率低、对抗真菌药物存在体内外敏感性差异等特点，导致早期的诊断和治疗难度较大，容易发生误诊、漏诊，通过深入了解IFD的感染部位、病原菌特点及治疗情况，可以进一步提高临床诊治水准，降低其患病率及死亡率[9]。

本次研究中65例恶性血液病合并IFD患者，主要为急性髓系白血病与非霍奇金淋巴瘤。依据分层诊断标准，确诊IFD3例，临床诊断IFD 18例，拟诊断44例。感染部位主要分布在肺部、肠道、食道等，主要为肺部感染、肠道感染。不同感染部位患者的临床症状不同，肺部IFD患者临床症状主要为咳嗽、咳痰、胸闷、气短，肠道IFD患者临床症状主要为腹痛、腹泻、大便呈蛋花样，食道IFD患者临床症状为恶心、进食后胸部疼痛，血液IFD患者临床症状为持续发热、畏寒。与高陆等[10]研究结果一致。

病原学检查作为临床上诊断IFD的重要手段，主要通过血培养、痰培养、尿培养、粪便培养等以明确病原学结果，研究显示，目前恶性血液病IFD患者最常见的致病菌为假丝酵母菌与曲霉菌[11]。本次研究采集65例患者痰液、粪便、尿液、血液、咽拭子等分泌物进行真菌培养，其中痰液标本检出率为18.82%,显著高于其他标本。共检出的21株真菌菌株中，主要为白色假丝酵母菌。与王勇等[12]研究结果一致。

本次研究中65例患者均给予伏立康唑治疗，主要为口服伏立康唑。53例患者联合抗细菌药物进行治疗，主要为联用恶唑烷酮类+青霉素类+喹诺酮类抗细菌药。65例患者中，30例为预防用药，23例为诊断驱动用药，7例为经验用药，5例为目标用药。不同用药目的患者的临床用药有效率不同，预防用药组有效率为96.67%,高于其他用药目的患者。65例患者中，不良反应总发生率为27.69%,主要为肝功能异常。不同用药目的患者的不良反应发生率不同，目标用药患者的不良反应发生率为40%,高于其他用药目的患者。与张李刚等[13]研究结果一致。临床治疗IFD的药物主要包括多烯类、三唑类、棘白菌素类，两性霉素B的不良反应多发、患者难以耐受，氟康唑耐药率逐年增高，伊曲康唑口服生物利用度较差，卡泊芬净的价格较高，而伏立康唑由于具有广泛的抗菌谱、口服生物利用度较高，临床应用较广泛[14]。有研究结果表明，伏立康唑的代谢程度受多方面因素影响，患者服用伏立康唑期间的不良反应主要为肝功能异常[15],有必要对不同患者进行治疗药物监测，尤其是高龄人群服用伏立康唑期间，需积极监测其血药浓度。

参考文献:

[5]邹勇,林聪猛,刘亮.恶性血液病并发侵袭性肺真菌感染临床分析及伏立康唑的疗效观察[J].中国现代医药杂志,2017,19(6):15-18.

[6]沈悌,赵永强.血液病诊断及疗效标准[M].4版.北京:科学出版社,2018.

[7]中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)[J].中华内科杂志,2013,52(8):704-709.

[10]高陆,彭志元,任明强,等.97例恶性血液病合并侵袭性真菌病临床分析[J].现代临床医学,2021,47(1):31-33.

[12]王勇,王海楠,白晓川.82例恶性血液病合并侵袭性真菌病临床分析[J].宁夏医科大学学报,2019,41(8):808-812.

[13]张李刚.伏立康唑预防/治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的用药行为及相关因素的真实世界研究及经济学评估[D].天津医科大学,2020.

文章来源:曹圣晗,赵子剑.恶性血液病合并侵袭性真菌病的感染特点分析[J].中国病原生物学杂志,2024,19(11):1331-1335.