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酰胺质子转移成像在脑胶质瘤诊断及分子分型预测中的研究进展

2023-07-24 19 上传者：管理员

摘要：胶质瘤原发于中枢神经系统,恶性程度高,预后差,目前诊断除手术病理外多依据磁共振检查。传统磁共振检查以图像形式呈递信息,以肿瘤强化范围及瘤周水肿为主要描述对象,基于人眼识别及临床经验对肿瘤性质进行判断。在不强化胶质瘤及治疗相关改变的鉴别方面受很大程度的限制。酰胺质子转移磁共振成像是一种新兴的体内分子自体显像技术将传统解剖成像延伸到活体代谢成像、pH成像和其他亚型,拓展了磁振分子成像的新领域,提供了疾病诊断、治疗甚至预防的新手段。目前该技术尚处研究中,现就酰胺质子转移成像的基本原理、常用定量方法、在胶质瘤中的应用以及该技术的不足及展望等相关研究进展进行综述。

关键词：
中枢神经系统
治疗相关改变
磁共振定量技术
胶质瘤
酰胺质子转移成像
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胶质瘤是中枢神经系统的原发性恶性肿瘤，呈浸润性生长，预后较差，世界卫生组织4级胶质母细胞瘤采取手术切除、同步放化疗治疗、电场治疗后中位生存时间仅28.7月[1]。MRI可以对脑组织进行多参数、多方位成像，具有较高的分辨力，在胶质瘤术前诊断及术后随访评估中发挥了重要作用。传统MRI诸如：T1加权、T2加权成像，增强磁共振扫描等以肿瘤强化范围及瘤周水肿为主要描述对象，多数情况下以图像的方式呈递信息，不能反映组织的代谢状态，而新兴的诸如磁共振波谱成像、动态增强成像虽然可从不同的层面反映代谢，但诊断效能并不高，在鉴别不强化胶质瘤、治疗相关改变以及部分脓肿时仍有不足，故而需要更精准的鉴别手段。酰胺质子转移（APT）成像以化学交换饱和转移（CEST）成像为基础，能够在分子水平上反映组织细胞中游离蛋白浓度。在脑胶质瘤的诊断、治疗反应监测等方面显示出良好的应用前景。

1、CEST-MRI基本概念

1.1 CEST-MRI的基本原理

CEST-MRI包括化学交换和磁化迁移两种理论研究基础，来间接的测量体内大分子物质的浓度变化，可用“双池”假说来进一步解释：CEST通过发射针对结合水分子的频率脉冲来激活结合水分子，结合水或者大分子蛋白上的质子与自由水质子之间存在能量交换，使得自由水质子逐渐饱和，信号下降，通过自由水质子信号的下降，来对大分子蛋白物质进行间接的定量[2]。而根据水分子结合的蛋白或者大分子物质不同可以对不同的分子进行定量，进而间接反映组织内某种物质的代谢水平。原理：假设有如下两池，A池代表可交换的质子（如氨基质子），B池代表水质子，两者在主磁场（B0）中共振进动频率不同。使用RF脉冲选择性饱和可交换的A池内质子，在适当条件下（温度、p H范围），A池内饱和的溶质质子与B池内未饱和的水质子之间进行化学交换，过程不断重复，B池内水信号在饱和时间内显著下降，然后通过自由水质子信号的下降，来对大分子蛋白物质进行间接的定量（图1）。

图1 CEST-MRI原理图

1.2 APT-CEST技术

20世纪早期，APT成像作为CEST成像中最重要的一种成像方式出现在分子成像领域，它无需使用外源性对比剂并且无辐射，探测敏感度达微摩尔至毫摩尔级别[3]。APT-CEST通过持续施加酰胺基特定的共振频率脉冲激动结合有酰胺基的大分子，使得转移效应可以被检测，表现为信号强度的差异变化，从而反映此类大分子的代谢水平。APT技术可以帮助我们区分肿瘤核心区域和周围区域，并且可能在术前确定胶质瘤分级，很大程度上辅助了临床决策。作为一种临床影像辅助手段，APT-CEST可以为胶质瘤的诊断、治疗以及预后判断提供判断依据，并且该技术不需要额外注射对比剂，有望在临床上广泛应用。

2、APT-CEST常用定量方法

2.1非对称性磁化转移率（MTRasym)

MTRasym为APT-CEST中APT信号的相对量化结果，最早由Zhou等[4]于2004年提出，在自由池氢质子共振频率两侧±3.5 ppm位置的磁化转移率之差即为APT的信号强度，亦被称为APT加权信号强度（APTWSI）。具体计算公式：MTRasym(3.5 ppm)=Ssat(-3.5 ppm）/S0-Ssat(+3.5 ppm）/S0，其中Ssat为施加饱和脉冲后的信号强度，S0为未施加饱和脉冲的信号强度。

2.2 p H

有学者于2014年提出acido CEST序列来进行p H定量，该序列通过测量注射碘帕醇或优维显后两种芳基酰胺质子CEST信号的比值，来精确测量细胞外p H[5]。当存在2种或2种以上的不稳定的质子时，比率计算公式：RST(p H)=(S0-S)Site1·SSite2/(S0-S)Site2·SSite1,RST表示不同p H下CEST比率；Site1和Site2是酰胺质子双交换位点的2个位点，S0为未施加饱和脉冲的信号强度，S是施加饱和脉冲时的信号强度。但扫描时间增加明显，并且碘剂的引入可能会带来过敏的风险，相关研究相对较少[6,7]。

3、APT-CEST在胶质瘤中的应用

伴随着APT技术的发展，学者们将其应用在脑胶质瘤分级诊断、鉴别诊断、分子分型及预后及治疗效果监测中。

3.1 APT-CEST与胶质瘤的分级诊断

Zhou等[8]最先应用APT-CEST并发现大鼠脑肿瘤的APT信号高于正常组织，后将其应用于胶质瘤患者，发现胶质瘤的APT信号高于周围水组织，并且随着肿瘤级别的升高，这种差异会更加明显[9,10]。在脑胶质瘤患者中，相较于对侧正常脑组织，肿瘤核心区域的APTWSI更高，这与高细胞密度呈正相关并通过组织学验证[11]。对弥漫性胶质瘤患者的研究也报告了APTWSI信号与肿瘤分级之间的显著相关性，有学者提出了2.54%的APTWSI临界值来区分高级别肿瘤和低级别肿瘤，其敏感度为93%，特异性为100%[12]。以上研究表明APT-CEST在胶质瘤肿瘤分级方面具有很大应用前景。在APT定量图中，高级别胶质瘤有着环状或结节状的高强度信号[13]。3D APT-CEST成像能更加精确地确定肿瘤内高级别区域[14]，有助于获得满意的活检结果。

3.2 APT-CEST与胶质瘤的鉴别诊断

临床上部分胶质瘤与转移瘤无法通过常规影像资料进行鉴别，而转移瘤的治疗方案不同于胶质瘤，故而尽可能明确肿瘤性质对治疗方案的制定极其重要。有学者发现，胶质瘤组织的APTWSI与周围水肿组织、正常脑组织均不相同，而在肺癌脑转移患者中转移灶周围水肿组织的APTWSI相较正常脑组织差异无统计学意义，这为鉴定胶质瘤和转移瘤提供了新的途径[15]。学者们在利用APT技术研究颅内肿瘤时发现，APT成像结合常规序列在转移性肿瘤和高级别神经上皮肿瘤的鉴别诊断中具有一定的临床应用价值[16]。但肺癌脑转移灶与胶质瘤的代谢不同，其代谢过程中的蛋白、肽类等是否会干扰CEST成像尚不能完全明确，APT-CEST的信号改变是由肿瘤本身性质造成还是不同的代谢水平不同造成有待进一步研究。此外，APT-CEST还可以高效地鉴别未强化的高级别胶质瘤或强化的低级别胶质瘤[17]。

有研究对高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤进行APT扫描，发现淋巴瘤的APTmax值、APTmax-min值、CESTtotal值均显著低于高级别胶质瘤，但淋巴瘤的APTmin值和MTR值显著大于高级别胶质瘤；APTmax-min值是区分淋巴瘤和高级别胶质瘤的最佳指标。当APTmax-min值为1.14%时，诊断该病变为淋巴瘤的敏感度、特异性和准确性分别为100%、84.6%和94.1%[18]。

3.3 APT-CEST与胶质瘤分子分型及预后

脑胶质瘤诊疗指南整合了肿瘤的组织学特征和分子表型，提出了新的神经病理学与分子病理学诊断标准[19]。手术活检是临床最常见的获取基因表型的方法，随着影像组学的研究的深入，无创预测肿瘤分子分型成为可能[20]。相较于异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型的脑胶质瘤患者，IDH突变型的患者有着更好的预后[21]。有学者发现IDH野生型胶质瘤的APTWSI显著高于IDH突变型[22]。

一项研究表明MGMT启动子未甲基化的GBM通常具有相对较高的APTWSI信号强度值，直方图分析发现MGMT启动子未甲基化的GBM患者APTWSI的平均值、方差、第50百分位、第90百分位和宽度10-90均显著升高，且平均值的诊断准确率最高（83.3%)[23]。可见APTWSI可能是预测GBM中MGMT启动子甲基化状态的有价值的生物标志物。

由于胶质瘤浸润性生长的特点，评价其侵袭性必不可少，目前临床多应用Ki-67免疫染色来进行评判，对于不宜手术的患者会受到一定限制。有学者发现在APTWSI与组织病理Ki-67指数相关，且随着肿瘤级别提高，相关性会增强[24]。但该研究仍有一定的局限性，在进行CEST数据后处理时勾画的感兴趣区并不与标本组织染色区域完全匹配，所得出的数据仍有一定的差距，且纳入的高级别胶质瘤病人较少，考虑到胶质瘤本身极大的异质性，应纳入更多的病例数进行继续研究。此外，APT成像在确定肿瘤增殖生物标记物方面优于MRS，并且可以用来判断胶质瘤预后[25]。

3.4 APT-CEST与胶质瘤的治疗效果监测

目前胶质瘤可用治疗方案包括手术、电离放射、抗肿瘤化疗、抗血管生成疗法、电场治疗以及免疫疗法等，常见治疗后反应包括假性进展、放射性坏死、炎症反应、肿瘤进展等[26]。目前广泛应用RANO标准来评价治疗效果[27]，尽管其进一步明确了治疗效果的分类与评价方法，但是在当前胶质瘤多种治疗方法并存的环境下仍有一定的限制。

APT-CEST可以用于鉴别胶质瘤复发与放射性坏死，有研究发现胶质瘤复发组APTWSI高于放射性损伤组，且当APTWSI大于2.37%时，区分复发和放射性损伤的AUC为0.891[28]。一项3D APT-CEST的研究也发现肿瘤复发组的APTWSI高于放射性坏死组[29]。这些早期结果证明了APT-CEST成像在神经肿瘤学中的潜力，为区分活动性肿瘤和放射性坏死提供了新的思路[30]。在胶质瘤患者的肿瘤核心区域，APTWSI与磁共振波谱的Cho/Cr比值相关，并且在高级别胶质瘤患者中APT成像对于肿瘤进展和预后判断的诊断性能高于MRS[31]。

贝伐珠单抗是胶质瘤抗血管治疗中常用的药物，通过拮抗血管内皮生长因子A来达到抑制胶质瘤内血管生成的作用，进而拮抗胶质瘤生长。Yao等[32]通过分析复发胶质母细胞瘤在贝伐珠单抗治疗前后的APT及相关MRI数据，发现其具有作为贝伐单抗治疗反应和失败的非侵入性早期成像生物标志物的价值。

4、不足与问题

APT-CEST成像在脑胶质瘤的分级、分子分型、以及治疗效果的监测等方面展现了巨大应用前景。但是其具有一定的局限性：首先，APTWSI主要取决于游离蛋白及多肽的含量，而组织的含水量、p H值、温度，以及水的纵向弛豫时间等都会对其产生影响；其次，在3.0T的磁共振扫描仪上，脑部的APTWSI极其微弱，要得到更为可靠的结果需要有更高的信噪比；第三，微小的运动可能导致CEST量化误差，因此需要与分辨率较高的常规磁共振序列相结合；第四，目前还没有标准化的CEST数据分析方法，后处理方法很多，不同研究、不同的设备之间无可比性。

5、总结与展望

APT-CEST成像作为一种无创内源性分子影像学成像方法，可以用于胶质瘤性质判断、基因型预测以及治疗后的效应评估等，弥补了钆剂增强扫描的不足及局限性，对胶质瘤的诊断、预后的评估有着重要意义。虽然其目前尚未应用于临床，但是随着成像技术进一步开发，大数据、云计算等的人工智能的加入，相信APT-CEST成像会在胶质瘤诊断及预后评估方面发挥更大的作用。

参考文献:

[28]蒋山姗.脑胶质瘤酰胺质子转移磁共振成像与组织病理学及基因组学相关研究[D].广州:南方医科大学, 2016.

基金资助:山西省自然科学基金(20210302124380,20210302124386);

文章来源:王钧豪,苏一飞,成睿等.酰胺质子转移成像在脑胶质瘤诊断及分子分型预测中的研究进展[J].分子影像学杂志,2023,46(04):765-768.