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维莫非尼有效治疗BRAF-V600E突变所致的难治性颅咽管瘤

2024-05-31 15 上传者：管理员

摘要：目的评价BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)治疗难治性颅咽管瘤(CP)的疗效和不良反应，增加临床用药经验。方法分析2例难治性CP的治疗过程并随访3～5年，评价药物疗效和不良反应。结合文献，提出CP治疗的新流程。结果 1)2例成年乳头型CP患者，多次手术和放射治疗难以控制肿瘤，临床处理困难。2)基因检测显示肿瘤存在BRAF-V600E突变。患者接受维莫非尼治疗6.5～7.5个月，肿瘤体积缩小95%～99%。停药后随访3～5年，残留病灶稳定。3)主要不良反应为皮疹，呈剂量依赖性。4)文献报道33/34例患者治疗效果良好，肿瘤体积缩小50%～100%。结论 BRAF抑制剂维莫非尼能有效治疗BRAF-V600E突变导致的难治性CP,不良反应可耐受。药物治疗或许会改变CP将来的诊治流程。

关键词：
BRAF-V600E突变
BRAF抑制剂
CP
MEK抑制剂
乳头型颅咽管瘤
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颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP)是来源于颅咽管残基的上皮组织肿瘤，多为良性。发病多见于儿童，常以视野缺损、尿崩症和头痛为首发表现。MRI可见鞍区占位病变。手术切除肿瘤是主要治疗手段。肿瘤或手术会损伤下丘脑和垂体功能，导致下丘脑综合征和垂体前叶功能减退症。因此多数患者需终身激素替代治疗，并严重影响生活质量。肿瘤有两个明显不同的病理类型，分别为釉质细胞型和乳头型。釉质细胞型多发生在5～15岁，以囊性病变为主，常存在TNNB1基因突变。乳头型多发生在25～60岁，以实性病变为主，其中95%～100%存在BRAF-V600E突变[1]。

BRAF是 MEK通路后的信号分子。BRAF-V600E突变导致BRAF激酶被持续激活，通过激活下游 AMPK/ERK信号通路，引起细胞增殖和肿瘤发生。BRAF-V600E突变可见于多种肿瘤，包括多种神经系统肿瘤、黑色素瘤、甲状腺癌等。BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)等，或BRAF/MEK联合抑制剂，通过抑制MEK-BRAF-AMPK/ERK信号通路，用于肿瘤治疗并显示良好的效果。

携带BRAF-V600E突变的CP患者常伴以下临床特点：患者年龄>18岁；肿瘤未见钙化；鞍上病变[2,3]。这些CP恶性度高，短期易复发。国外已有临床病例报告显示，BRAF抑制剂可有效抑制肿瘤生长。因病例少见，中国尚缺乏BRAF抑制剂治疗有效性的报道。本文报道2例术后反复复发的难治性CP患者，经BRAF抑制剂维莫非尼治疗后，肿瘤体积明显缩小。停药随访3～5年，未见肿瘤复发。药物治疗有效，为此类疾病的治疗提供了新的选择。

1、病例

在2018年至2023年收治2例女性颅咽管瘤患者，经多次手术和放射治疗后肿瘤仍然复发，临床处理陷入困境。因为BRAF-V600E阳性，选择BRAF抑制剂(维莫非尼)治疗。治疗期间肿瘤体积明显缩小。药物引起皮疹等不良反应，调整剂量后患者坚持用药。随访3～5年无肿瘤复发。

1.1 病例1

病例1为34岁女性，因“头痛伴视野缺损1月” 于2018年3月就诊，MRI示鞍区及鞍上池占位(19 mm×17 mm×18 mm),视交叉受压上抬。于2018年4月初行开颅手术切除大部分肿瘤，病理为“乳头型CP”,免疫组化CK7(局灶+),β-catenin(胞膜及胞浆+),P63(+),P40(+),CK8(+),Ki67(+5%)。肿瘤组织PCR检测BRAF-V600E(弱阳性)。术后头痛缓解，视野恢复正常。术后出现全垂体功能减退，予去氨加压素、氢化可的松和甲状腺素治疗。2018年6月初(术后2个月)患者再次出现头痛和双侧视野缺损(右侧视野缺损75%,左眼颞侧偏盲)。MRI示肿瘤复发：鞍内及鞍上囊状病灶16 mm×17 mm×19 mm。于2018年7初(第1次术后3月)行右额开颅手术，切除大部分肿瘤，术后视野改善。2018年9月(第2次术后2月)患者再次出现头痛和进行性视力下降至接近失明。MRI示鞍区囊性病灶25 mm×13 mm×16 mm。于2018年10月行囊液抽吸术，视野略改善。

因肿瘤BRAF-V600E弱阳性，且短期内多次复发和快速进展，患者自购BRAF抑制剂(维莫非尼，罗氏),并参考国外临床试验药物剂量，于2018年11月1日开始服用维莫非尼960 mg bid。用药10 d后出现发热(Tmax 38 ℃)和全身皮疹。停药1周后症状缓解，再次药物治疗：从240 mg bid起始逐渐增加剂量。当药量增加到720 mg bid时再次出现皮疹，患者考虑此为“最大耐受剂量”。此后周期性用药：单周480 mg bid和双周720 mg bid。用药6.5个月，期间头痛和视野逐渐改善。每月复查MRI示肿瘤明显缩小(图1)。

停药后随访4年余(末次随访为2023年7月),MRI未见肿瘤复发。目前泼尼松、优甲乐、雌孕激素治疗中。目前体型偏胖，身高159 cm, 体质量75 kg。

1.2 病例2

病例2为25岁女性，因“头痛和闭经11个月”于2015年11月首诊，MRI示“第三脑室室间孔36 mm×33 mm×34 mm占位”。开颅手术切除肿瘤，病理为“乳头型CP”,肿瘤组织PCR检测BRAF-V600E阳性。2016年2月(术后3个月)MRI示肿瘤复发，行γ刀放射治疗(剂量不详)。2019年11月(术后3.8年)MRI示肿瘤复发。

图1 维莫非尼治疗显著缩小P1患者的颅咽管瘤体积

因肿瘤为BRAF-V600E突变，患者在2019年12月9日开始服药维莫非尼(罗氏)960 mg bid。服药12 d因严重皮疹而停药2周，好转后按照新模式服用维莫非尼：每月第1至第23天，480 mg bid; 第24天至第30天，720 mg bid。在服用大剂量药物期间，出现皮疹、皮肤角化、游走性脂膜炎、关节疼痛、恶心呕吐和脱发等不良反应。剂量减小后，不良反应消退。共服药7个月12 d后停药。

服药期间复查MRI示肿瘤体积逐渐缩小：从30 mm×16 mm×18 mm缩小到15 mm×8 mm×8 mm(服药3个月),8 mm×4 mm×4 mm(服药5个月),4 mm×4 mm×2 mm(服药7个月)。停药后随访3年至今，未见残留病灶增大。目前患者高163 cm, 体质量63 kg。规律服用雌孕激素和去氨加压素(图2)。

2、文献复习

汇总34例(包含本研究2例)接受BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗的CP患者。其中病例报道18例，一项临床研究纳入16例。33/34(97%)肿瘤显著缩小。在18例个案报道中，单独BRAF抑制剂治疗6例，BRAF/MEK联合抑制剂治疗12例，治疗时间3～6个月，肿瘤体积缩小50～100% [4,5,6,7,8,9,10,11,12]。其中2例难治性CP来自中国，接受BRAF-MEK联合抑制剂达拉菲尼(dabrafenib)150 mg bid和曲美替尼(trametinib)2 mg qd治疗[5]。1例为60岁女性，经两次手术和1次放疗后仍有肿瘤复发。用药1个月后肿瘤体积缩小50%,3个月后肿瘤几乎消失。第2例为 60岁男性，2次术后肿瘤复发。相同方案用药2个月，肿瘤体积缩小24%。因高血糖和下肢水肿而停药，在6个月后死于肿瘤压迫。

最近一项临床研究纳入BRAF-V600E突变、未放疗的乳头型CP 16例，给予BRAF/MEK联合抑制剂维莫非尼和考比替尼(cobimetinib),28 d为周期，治疗时间8个月，中位随访时间22个月(95% CI:19～30个月)[13]。结果显示15例肿瘤体积缩减91%(68%～99%),12和24个月的无进展生存率为87%(95% CI:57%～98%) 和58%(95% CI:10%～89%)。有6例出现皮疹、1例血糖升高，1例肌酸激酶升高。有3例患者因不良反应而停止治疗，其中1例在用药8 d时因皮疹停药而被判定为治疗无效。

图2 维莫非尼治疗让P2的颅咽管瘤体积缩小

表1 两例术后复发难治性CP治疗情况比较

3、讨论

本文报道2例携带BRAF-V600E突变的难治性成年CP患者。肿瘤病理均为乳头型，术后短期多次复发，经手术、放疗和囊液抽吸术，仍难以控制疾病进展。应用维莫非尼治疗6.5～7.5个月，肿瘤体积缩小95%。停药随访3～5年未见肿瘤复发。药物不良反应主要为皮疹，呈剂量依赖性。所述结果显示，维莫非尼能有效抑制BRAF-V600E突变CP生长，在停药后仍有长期抑制肿瘤作用。

表2 文献报告32例CP患者MET/BRAF抑制剂治疗效果汇总

本研究中2例患者的治疗过程，为其他患者的治疗提供了宝贵的借鉴经验。例如，文献报道中1例60岁男性，BRAF/MEK联合抑制剂治疗2个月，肿瘤体积缩小24%。但因高血糖和下肢水肿而停药，6个月后死于肿瘤压迫[5]。另有1例BRAF/MEK联合抑制剂治疗8 d因皮疹停药而判定为治疗无效[13]。若能借鉴本文2例患者的治疗经验，从小剂量维莫非尼开始，摸索到最大耐受剂量，并据此制定新的治疗方案，或可降低不良反应而坚持药物治疗并获益。

目前文献总结的用药方案有两种[15]:1)单药维莫非尼治疗，剂量和疗程参考了黑色素瘤的治疗方案。每月第1天至第23天，960 mg/d; 第24天至第30天，1 440 mg/d。疗程6个月；2)BRAF/MEK联合抑制剂(达拉菲尼 150 mg bid和曲美替尼 2 mg qd),疗程3～5个月[5,16]。治疗2～4周肿瘤体积可明显缩小。有限的数据显示，两种方法疗效显著，不良反应相似。目前尚不明确哪种方案疗效更佳，两种方案是否可互换，何为最佳疗程和最小有效剂量，预防复发作用是否存在差异。本文两例患者的治疗经验，为临床用药提供了重要启示：因疗效显著，在参考药代动力学的基础上，通过探索最小有效剂量或最大耐受剂量而制定个体化的用药方案。

综合分析单独或联合BRAF/MET抑制剂治疗BRAF-V600E突变的CP有效性和安全性，对难治性或成年CP均应行肿瘤BRAF基因检测，并据此考虑选择靶向药物治疗。由于CP位于下丘脑特殊位置，肿瘤压迫周围组织、手术和放疗均易引起下丘脑综合征、垂体前叶功能减退、极度肥胖、电解质紊乱等一系列严重并发症。因此，如靶向药物能有效缩小肿瘤，就能减少或避免手术和放疗对下丘脑损伤，改善患者健康状态[7]。据此推测，靶向药物治疗会改变将来CP的治疗策略[10]。

本研究存在以下局限性。1)病例数太少，不能全面展现药物有效性和安全性。但文献复习为我们提供了更多的病例和治疗经验。2)未能评估停药5年后的用药效果。已有3例病例报告显示，肿瘤复发应用BRAF/MET联合抑制剂仍然有效 [4,5,17]。

综上所述，本研究在中国首次报道BRAF抑制剂维莫非尼有效治疗BRAF V600E所致的难治性乳头型CP,并提供了根据不良反应而调整剂量的新治疗方案。结合文献汇总显示的良好效果，预测BRAF抑制剂会在CP的治疗中发挥更重要的作用，并将改变疾病治疗流程。

基金资助:国家自然科学基金(81771576,81971375);北京市自然科学基金(7202151,7212080);

文章来源:王曦,叶婷,聂敏,等.维莫非尼有效治疗BRAF-V600E突变所致的难治性颅咽管瘤[J].基础医学与临床,2024,44(06):866-872.