![](/static/index/images/icon-home.png)
摘要:目的 评价BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)治疗难治性颅咽管瘤(CP)的疗效和不良反应,增加临床用药经验。方法 分析2例难治性CP的治疗过程并随访3~5年,评价药物疗效和不良反应。结合文献,提出CP治疗的新流程。结果 1)2例成年乳头型CP患者,多次手术和放射治疗难以控制肿瘤,临床处理困难。2)基因检测显示肿瘤存在BRAF-V600E突变。患者接受维莫非尼治疗6.5~7.5个月,肿瘤体积缩小95%~99%。停药后随访3~5年,残留病灶稳定。3)主要不良反应为皮疹,呈剂量依赖性。4)文献报道33/34例患者治疗效果良好,肿瘤体积缩小50%~100%。结论 BRAF抑制剂维莫非尼能有效治疗BRAF-V600E突变导致的难治性CP,不良反应可耐受。药物治疗或许会改变CP将来的诊治流程。
颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP)是来源于颅咽管残基的上皮组织肿瘤,多为良性。发病多见于儿童,常以视野缺损、尿崩症和头痛为首发表现。MRI可见鞍区占位病变。手术切除肿瘤是主要治疗手段。肿瘤或手术会损伤下丘脑和垂体功能,导致下丘脑综合征和垂体前叶功能减退症。因此多数患者需终身激素替代治疗,并严重影响生活质量。肿瘤有两个明显不同的病理类型,分别为釉质细胞型和乳头型。釉质细胞型多发生在5~15岁,以囊性病变为主,常存在TNNB1基因突变。乳头型多发生在25~60岁,以实性病变为主,其中95%~100%存在BRAF-V600E突变[1]。
BRAF是 MEK通路后的信号分子。BRAF-V600E突变导致BRAF激酶被持续激活,通过激活下游 AMPK/ERK信号通路,引起细胞增殖和肿瘤发生。BRAF-V600E突变可见于多种肿瘤,包括多种神经系统肿瘤、黑色素瘤、甲状腺癌等。BRAF抑制剂维莫非尼(vemurafenib)等,或BRAF/MEK联合抑制剂,通过抑制MEK-BRAF-AMPK/ERK信号通路,用于肿瘤治疗并显示良好的效果。
携带BRAF-V600E突变的CP患者常伴以下临床特点:患者年龄>18岁;肿瘤未见钙化;鞍上病变[2,3]。这些CP恶性度高,短期易复发。国外已有临床病例报告显示,BRAF抑制剂可有效抑制肿瘤生长。因病例少见,中国尚缺乏BRAF抑制剂治疗有效性的报道。本文报道2例术后反复复发的难治性CP患者,经BRAF抑制剂维莫非尼治疗后,肿瘤体积明显缩小。停药随访3~5年,未见肿瘤复发。药物治疗有效,为此类疾病的治疗提供了新的选择。
1、病例
在2018年至2023年收治2例女性颅咽管瘤患者,经多次手术和放射治疗后肿瘤仍然复发,临床处理陷入困境。因为BRAF-V600E阳性,选择BRAF抑制剂(维莫非尼)治疗。治疗期间肿瘤体积明显缩小。药物引起皮疹等不良反应,调整剂量后患者坚持用药。随访3~5年无肿瘤复发。
1.1 病例1
病例1为34岁女性,因“头痛伴视野缺损1月” 于2018年3月就诊,MRI示鞍区及鞍上池占位(19 mm×17 mm×18 mm),视交叉受压上抬。于2018年4月初行开颅手术切除大部分肿瘤,病理为“乳头型CP”,免疫组化CK7(局灶+),β-catenin(胞膜及胞浆+),P63(+),P40(+),CK8(+),Ki67(+5%)。肿瘤组织PCR检测BRAF-V600E(弱阳性)。术后头痛缓解,视野恢复正常。术后出现全垂体功能减退,予去氨加压素、氢化可的松和甲状腺素治疗。2018年6月初(术后2个月)患者再次出现头痛和双侧视野缺损(右侧视野缺损75%,左眼颞侧偏盲)。MRI示肿瘤复发:鞍内及鞍上囊状病灶16 mm×17 mm×19 mm。于2018年7初(第1次术后3月)行右额开颅手术,切除大部分肿瘤,术后视野改善。2018年9月(第2次术后2月)患者再次出现头痛和进行性视力下降至接近失明。MRI示鞍区囊性病灶25 mm×13 mm×16 mm。于2018年10月行囊液抽吸术,视野略改善。
因肿瘤BRAF-V600E弱阳性,且短期内多次复发和快速进展,患者自购BRAF抑制剂(维莫非尼,罗氏),并参考国外临床试验药物剂量,于2018年11月1日开始服用维莫非尼960 mg bid。用药10 d后出现发热(Tmax 38 ℃)和全身皮疹。停药1周后症状缓解,再次药物治疗:从240 mg bid起始逐渐增加剂量。当药量增加到720 mg bid时再次出现皮疹,患者考虑此为“最大耐受剂量”。此后周期性用药:单周480 mg bid和双周720 mg bid。用药6.5个月,期间头痛和视野逐渐改善。每月复查MRI示肿瘤明显缩小(图1)。
停药后随访4年余(末次随访为2023年7月),MRI未见肿瘤复发。目前泼尼松、优甲乐、雌孕激素治疗中。目前体型偏胖,身高159 cm, 体质量75 kg。
1.2 病例2
病例2为25岁女性,因“头痛和闭经11个月”于2015年11月首诊,MRI示“第三脑室室间孔36 mm×33 mm×34 mm占位”。开颅手术切除肿瘤,病理为“乳头型CP”,肿瘤组织PCR检测BRAF-V600E阳性。2016年2月(术后3个月)MRI示肿瘤复发,行γ刀放射治疗(剂量不详)。2019年11月(术后3.8年)MRI示肿瘤复发。
图1 维莫非尼治疗显著缩小P1患者的颅咽管瘤体积
因肿瘤为BRAF-V600E突变,患者在2019年12月9日开始服药维莫非尼(罗氏)960 mg bid。服药12 d因严重皮疹而停药2周,好转后按照新模式服用维莫非尼:每月第1至第23天,480 mg bid; 第24天至第30天,720 mg bid。在服用大剂量药物期间,出现皮疹、皮肤角化、游走性脂膜炎、关节疼痛、恶心呕吐和脱发等不良反应。剂量减小后,不良反应消退。共服药7个月12 d后停药。
服药期间复查MRI示肿瘤体积逐渐缩小:从30 mm×16 mm×18 mm缩小到15 mm×8 mm×8 mm(服药3个月),8 mm×4 mm×4 mm(服药5个月),4 mm×4 mm×2 mm(服药7个月)。停药后随访3年至今,未见残留病灶增大。目前患者高163 cm, 体质量63 kg。规律服用雌孕激素和去氨加压素(图2)。
2、文献复习
汇总34例(包含本研究2例)接受BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗的CP患者。其中病例报道18例,一项临床研究纳入16例。33/34(97%)肿瘤显著缩小。在18例个案报道中,单独BRAF抑制剂治疗6例,BRAF/MEK联合抑制剂治疗12例,治疗时间3~6个月,肿瘤体积缩小50~100% [4,5,6,7,8,9,10,11,12]。其中2例难治性CP来自中国,接受BRAF-MEK联合抑制剂达拉菲尼(dabrafenib)150 mg bid和曲美替尼(trametinib)2 mg qd治疗[5]。1例为60岁女性,经两次手术和1次放疗后仍有肿瘤复发。用药1个月后肿瘤体积缩小50%,3个月后肿瘤几乎消失。第2例为 60岁男性,2次术后肿瘤复发。相同方案用药2个月,肿瘤体积缩小24%。因高血糖和下肢水肿而停药,在6个月后死于肿瘤压迫。
最近一项临床研究纳入BRAF-V600E突变、未放疗的乳头型CP 16例,给予BRAF/MEK联合抑制剂维莫非尼和考比替尼(cobimetinib),28 d为周期,治疗时间8个月,中位随访时间22个月(95% CI:19~30个月)[13]。结果显示15例肿瘤体积缩减91%(68%~99%),12和24个月的无进展生存率为87%(95% CI:57%~98%) 和58%(95% CI:10%~89%)。有6例出现皮疹、1例血糖升高,1例肌酸激酶升高。有3例患者因不良反应而停止治疗,其中1例在用药8 d时因皮疹停药而被判定为治疗无效。
图2 维莫非尼治疗让P2的颅咽管瘤体积缩小
表1 两例术后复发难治性CP治疗情况比较
3、讨论
本文报道2例携带BRAF-V600E突变的难治性成年CP患者。肿瘤病理均为乳头型,术后短期多次复发, 经手术、 放疗和囊液抽吸术, 仍难以控制疾病进展。应用维莫非尼治疗6.5~7.5个月,肿瘤体积缩小95%。停药随访3~5年未见肿瘤复发。药物不良反应主要为皮疹,呈剂量依赖性。所述结果显示,维莫非尼能有效抑制BRAF-V600E突变CP生长,在停药后仍有长期抑制肿瘤作用。
表2 文献报告32例CP患者MET/BRAF抑制剂治疗效果汇总
本研究中2例患者的治疗过程,为其他患者的治疗提供了宝贵的借鉴经验。例如,文献报道中1例60岁男性,BRAF/MEK联合抑制剂治疗2个月,肿瘤体积缩小24%。但因高血糖和下肢水肿而停药,6个月后死于肿瘤压迫[5]。另有1例BRAF/MEK联合抑制剂治疗8 d因皮疹停药而判定为治疗无效[13]。若能借鉴本文2例患者的治疗经验,从小剂量维莫非尼开始,摸索到最大耐受剂量,并据此制定新的治疗方案,或可降低不良反应而坚持药物治疗并获益。
目前文献总结的用药方案有两种[15]:1)单药维莫非尼治疗,剂量和疗程参考了黑色素瘤的治疗方案。每月第1天至第23天,960 mg/d; 第24天至第30天,1 440 mg/d。疗程6个月;2)BRAF/MEK联合抑制剂(达拉菲尼 150 mg bid和曲美替尼 2 mg qd),疗程3~5个月[5,16]。治疗2~4周肿瘤体积可明显缩小。有限的数据显示,两种方法疗效显著,不良反应相似。目前尚不明确哪种方案疗效更佳,两种方案是否可互换,何为最佳疗程和最小有效剂量,预防复发作用是否存在差异。本文两例患者的治疗经验,为临床用药提供了重要启示:因疗效显著,在参考药代动力学的基础上,通过探索最小有效剂量或最大耐受剂量而制定个体化的用药方案。
综合分析单独或联合BRAF/MET抑制剂治疗BRAF-V600E突变的CP有效性和安全性,对难治性或成年CP均应行肿瘤BRAF基因检测,并据此考虑选择靶向药物治疗。由于CP位于下丘脑特殊位置,肿瘤压迫周围组织、手术和放疗均易引起下丘脑综合征、垂体前叶功能减退、极度肥胖、电解质紊乱等一系列严重并发症。因此,如靶向药物能有效缩小肿瘤,就能减少或避免手术和放疗对下丘脑损伤,改善患者健康状态[7]。据此推测,靶向药物治疗会改变将来CP的治疗策略[10]。
本研究存在以下局限性。1)病例数太少,不能全面展现药物有效性和安全性。但文献复习为我们提供了更多的病例和治疗经验。2)未能评估停药5年后的用药效果。已有3例病例报告显示,肿瘤复发应用BRAF/MET联合抑制剂仍然有效 [4,5,17]。
综上所述,本研究在中国首次报道BRAF抑制剂维莫非尼有效治疗BRAF V600E所致的难治性乳头型CP,并提供了根据不良反应而调整剂量的新治疗方案。结合文献汇总显示的良好效果,预测BRAF抑制剂会在CP的治疗中发挥更重要的作用,并将改变疾病治疗流程。
基金资助:国家自然科学基金(81771576,81971375);北京市自然科学基金(7202151,7212080);
文章来源:王曦,叶婷,聂敏,等.维莫非尼有效治疗BRAF-V600E突变所致的难治性颅咽管瘤[J].基础医学与临床,2024,44(06):866-872.
分享:
宫颈癌在女性中较为常见,临床发病率、死亡率较高,主要由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起,且宫颈癌的发生与免疫、遗传及环境相关。随着医疗技术的发展,宫颈癌手术、放疗及化疗手段进展较大,但宫颈癌患者预后较差,故寻找新的生物标志物、治疗靶点在宫颈癌的诊断、治疗中较为重要。
2024-08-13弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤,属于高度侵袭性肿瘤,主要起源于B淋巴细胞,这些细胞在免疫系统中起着关键作用。弥漫性大B细胞淋巴瘤可以扩散到全身各个部位,包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏等[3]。化疗是治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的主要方法。
2024-07-26宫颈癌是发展中国家妇女癌症相关死亡的主要原因,晚期宫颈癌患者常因远处转移而死亡。顺铂是广泛用于宫颈癌的化疗药物,而部分患者会对顺铂耐药,从而导致化疗失败、肿瘤复发和预后不良。因此,增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性将有助于改善宫颈癌患者的治疗结局。
2024-07-16结肠癌老年化趋势显著,上海一项调查显示2003~2005年结直肠癌高发年龄比1973~1977年推迟约10岁,其中结肠癌比直肠癌晚约2岁。老年人体质弱,对外科综合治疗耐受差,副作用明显,生存率低,生存质量差。针对这种情况,多种复方制剂、药物提取物、药物单体被用于治疗结肠癌。
2024-07-11骨肉瘤好发于10~20岁青少年,每万人中有2~3例发病,恶性程度极高,虽然化疗结合手术可提高患者生存质量,但预后仍较差,因此寻找安全有效的治疗药物具有重大意义。虎杖苷是从虎杖中分离提取的一种多酚类单体化合物,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理学作用。
2024-07-10食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一,食管下段和食管胃交接部是食管癌的好发部位。常见的病理类型包括鳞癌和腺癌,随着国家对诱癌因素的干预,近年来食管癌高发地区的鳞癌发生率下降明显,但食管胃交接部腺癌的发生率上升明显,患者年龄多集中在60~80岁,且5年生存率不佳。
2024-06-17肿瘤微环境是肿瘤细胞与宿主之间双向作用的生长环境,主要由肿瘤细胞、间质细胞、免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、细胞外基质、血管和淋巴管网络、细胞因子、趋化因子等细胞及非细胞成分构成。在肿瘤发生的不同部位、不同类型、不同个体、不同阶段,肿瘤微环境呈现动态变化的特点,形成了微生物及糖脂代谢异常的复杂模式,促使肿瘤新生血管病态生成、淋巴管结构及功能异常,间质结构破坏及液压升高,表现出炎性、缺氧、酸性、免疫抑制等微环境特征。
2024-06-07食管癌(esophagus cancer)是一种复杂的疾病,食管癌主要有2种组织学类型,即食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和食管腺癌,中国ESCC患者占所有食管癌患者的90%[1]。长链非编码RNA (long non-coding, lncRNA)被认为是一类新的转录本,其长度为200个核苷酸,lncRNAs与ESCC的发生进展和转移密切相关[2]。
2024-06-06癌症是世界范围内的主要死亡原因。卵巢癌是妇科癌症中死亡率最高的癌症[1]。晚期卵巢癌的治疗通常包括肿瘤细胞减灭术联合全身化疗。减瘤手术的目的是最大限度地切除肿瘤,尽量减少非瘤组织的切除,以达到最佳效果;由于肿瘤切除不彻底而导致复发的情况时有发生[2],因此,减瘤术后残留的肿瘤量是最重要的预后指标[3,4]。
2024-06-06新药临床研究包括临床药理学研究、探索性临床研究和确证性临床研究。早期临床药理学研究和探索性临床研究旨在通过研究药物的耐受性、药代动力学(pharmacokinetics, PK)、药效学(pharmacodynamics, PD)、初步安全有效性等确定合适的剂量方案和目标人群,然后通过确证性临床研究验证药物在所选剂量方案下的安全性和有效性。
2024-06-06人气:17521
人气:14989
人气:14469
人气:14126
人气:12598
我要评论
期刊名称:肿瘤预防与治疗
期刊人气:986
主管单位:四川省卫生健康委员会
主办单位:四川省肿瘤医院
出版地方:四川
专业分类:医学
国际刊号:1674-0904
国内刊号:51-1703/R
邮发代号:62-142
创刊时间:1973年
发行周期:月刊
期刊开本:16开
见刊时间:10-12个月
影响因子:1.474
影响因子:2.876
影响因子:0.899
影响因子:0.000
影响因子:2.153
400-069-1609
您的论文已提交,我们会尽快联系您,请耐心等待!
你的密码已发送到您的邮箱,请查看!