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光谱CT细胞外容积分数与结直肠癌临床病理特征相关性

2024-07-08 8 上传者：管理员

摘要：目的:探讨细胞外容积分数(extracellular volume fraction, ECV)与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)临床病理特征的相关性。方法:回顾性分析97例CRC患者临床病理资料，测量平衡期碘密度图中病灶及同层面主动脉或髂动脉的碘密度，计算ECV。以ECV中位数分高、低水平两组，正态分布的计量、计数资料分别采用t检验和卡方检验，偏态分布的计量资料两组间及多组间比较分别采用Mann-Whitney U检验和Kruskal Wallis H检验，组间差异有统计学意义的变量再进行相关性分析；采用线性回归进行单因素和多因素分析。利用受试者工作特征曲线分析ECV预测独立影响因素的效能。结果:ECV中位数为32.0%,高ECV组46例、低ECV组51例。两组间肿瘤大体分型、有无脉管癌栓和神经侵犯、T分期及TNM分期差异具有统计学意义(P<0.05),其中ECV与脉管癌栓和神经侵犯均呈正相关(r=0.330/0.415,P<0.001),与T分期呈弱正相关(r=0.260,P<0.05),大体分型仅隆起型与溃疡型ECV差异有统计学意义。两组CEA、CA199、肿瘤位置、肿瘤长径、分化程度、N分期、Ki-67表达率差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析显示肿瘤长径、分化程度、TNM分期、脉管癌栓和神经侵犯是影响ECV的相关因素(P<0.05);多因素分析显示脉管癌栓和神经侵犯是ECV的独立影响因素(P<0.05)。ECV预测脉管癌栓和神经侵犯的ROC曲线下面积分别为0.70、0.76。结论:ECV是CRC术前评估的重要指标，对有无脉管癌栓和神经侵犯有良好的预测效能。

关键词：
光谱CT
生存预后
病程隐匿
细胞外容积分数
结直肠癌
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随着人口老龄化及饮食、生活方式的改变，全球范围内结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病率和死亡率均呈上升趋势，分别排第三位和第二位[1,2,3]。CRC是一种高度异质性肿瘤[4],且病程隐匿，确诊时多为中晚期，近年来虽然治疗手段不断进步，但其生存预后仍然较差。细胞外容积分数(extracellular volume fraction, ECV)可作为预测肿瘤分级、化疗后反应和肿瘤患者生存有价值的新型生物标志物，基于影像学检查获得的ECV值与组织活检测得的细胞外间质具有较高的一致性[5,6]。ECV目前主要用于实质性脏器肿瘤的评估[7,8,9],如肾透明细胞癌组织学分级、胸腺上皮肿瘤的组织学分类、胰腺肿瘤术后评价等，关于胃肠道等空腔脏器肿瘤的应用也有报道[10,11,12,13,14,15],但关于ECV能否反映CRC组织病理学相关信息的研究较少。本研究回顾性分析了97例CRC患者的影像、临床及病理资料，旨在探讨基于光谱CT增强平衡期碘密度量化的ECV与CRC临床病理特征的相关性。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性收集2021年02月至2023年04月在我院诊治的97例CRC患者(结肠癌59例、直肠癌38例)为研究对象，其中男52例，女45例，年龄31～90岁，平均(69.3±11.8)岁。纳入标准：(1)影像、临床及病理资料完整；(2)接受根治性手术治疗。排除标准：(1)术前行新辅助放、化疗；(2)既往有结直肠手术史；(3)合并血液系统疾病或其他肿瘤。同步收集患者的临床资料，包括术前3天内红细胞压积(hematocrit, HCT)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 19-9,CA199)及术中所见肿瘤邻近脏器有无侵犯等。本研究经我院伦理评审委员会批准，为回顾性研究，无书面知情同意。

1.2检查方法

使用64排双层探测器光谱CT(IQon, Philips Healthcare,荷兰)行全腹盆平扫及三期动态增强扫描，患者取仰卧位。扫描范围：从膈顶至耻骨联合下缘。扫描参数：管电压120 kVp,管电流采用自动控制调节技术，重建层厚及层间隔均为1 mm,螺距0.80,转速0.75 s/周，视野350 mm,矩阵512×512。使用高压注射器从右肘正中静脉注入碘克沙醇(320 mgI/mL),注射速度3 mL/s,剂量80 mL。采用对比剂智能追踪阈值触发方式进行动态增强扫描，触发点感兴趣区(region of interest, ROI)置于腹主动脉，阈值为150 HU,延时8 s开始腹主动脉兴趣区监测，达阈值行动脉期扫描，动脉期扫描结束后分别于达阈值时延迟55 s、160 s行门脉期、平衡期扫描。

1.3图像分析

将平衡期全息光谱图像基数据包传入Philips IntelliSpace Portal 9.0工作站进行后处理，获取平衡期碘密度图。由2名经验丰富的影像诊断医师分别测量平衡期癌灶及同层面主动脉或髂动脉碘密度，意见有分歧时协商达成一致，数据取两者测量的平均值。ROI置于肿瘤实性部分的最大层面，避开坏死区和血管，同层面腹主动脉或髂动脉ROI置于动脉中心(≥2/3主动脉面积)。ECV计算公式为ECV(%)=(1-HCT)×病灶碘密度/同层面动脉碘密度。

1.4病理学分析

查阅患者病理资料，记录指标如下：肿瘤位置、大体分型、分化程度、肿瘤长径、T分期、N分期、TNM分期、Ki-67表达率、有无脉管癌栓和神经侵犯等。

1.5统计学分析

使用SPSS 25.0软件进行数据分析。以ECV中位数为截断值，分为高、低水平两组。采用Shapiro-wilk进行正态性检验，正态分布的计量资料用

表示，计数资料以绝对数表示，分别进行独立样本t检验和卡方检验；偏态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，两组间及多组间比较分别采用Mann-Whitney U和Kruskal Wallis H检验，差异有统计学意义的变量再分别采用Point-biserial、Spearman进行相关性分析。采用线性回归进行单因素和多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。利用受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)分析ECV预测独立影响因素的效能。

2、结果

2.1临床病理特征

97例CRC患者中左半结肠癌63例、右半结肠癌34例；其中33例见脉管癌栓、21例见神经侵犯、35例发生淋巴结转移(见图1)。肿瘤标志物CEA升高41例，CA199升高18例；Ki-67表达率为20%～90%,其中表达率达80%～90%的占62.9%。肿瘤大体分型为溃疡型60例，隆起型36例，浸润型1例；组织学分型为普通腺癌91例，黏液腺癌6例；中、高分化81例，低分化和未分化16例。

2.2 ECV与临床病理特征的相关性

97例CRC患者ECV为18.1%～70.0%,以中位数32.0%为截断值，分高ECV组46例、低ECV组51例。两组间肿瘤大体分型、有无脉管癌栓和神经侵犯、T分期及TNM分期差异具有统计学意义(P<0.05),CEA、CA199、肿瘤位置、肿瘤长径、分化程度、N分期、Ki-67表达率差异无统计学意义(P>0.05),见表1。Point-biserial分析显示ECV与脉管癌栓和神经侵犯均呈正相关(r=0.330/0.415,P<0.001);有、无脉管癌栓的ECV分别为34.2%(32.1%,41.3%)、30.5%(27.2%,36.8%),有、无神经侵犯的ECV分别为39.4%(32.5%,45.1%)、31.2%(27.0%,35.9%)。Spearman分析结果显示ECV与T分期呈弱正相关(r=0.260,P<0.05),与TNM分期无相关性(r=0.156,P>0.05);不同T分期(T1、T2、T3、T4)ECV分别为27.1%(22.5%,37.5%)、30.8%(27.9%,33.1%)、32.3%(27.5%,39.4%)、34.5%(30.5%,40.8%)。两两比较大体分型仅隆起型与溃疡型ECV差异有统计学意义(P<0.05),溃疡型和隆起型ECV分别为34.4%(29.3%,40.8%)、29.5%(26.3%,33.3%)。

2.3 ECV的影响因素

单因素分析结果显示，肿瘤长径、分化程度、TNM分期、脉管癌栓和神经侵犯是影响ECV的相关因素(P<0.05);CEA、CA199、肿瘤位置、大体分型、T分期和N分期不是影响ECV的相关因素(P>0.05),见表2。

多因素分析结果显示仅神经侵犯、脉管癌栓是ECV的独立影响因素，见表3。

ECV对有无脉管癌栓和神经侵犯具有较好的预测效能，AUC分别为0.70(95%CI为0.591～0.807)和0.76(95%CI为0.642～0.874)。

图1不同CRC患者影像及病理图

表1 CRC患者的临床病理特征

表2 CRC患者ECV的单因素分析

3、讨论

脉管癌栓和神经侵犯是多种肿瘤的重要病理学特征和独立的预后指标[16,17,18],本研究结果显示ECV与脉管癌栓和神经侵犯存在显著相关，且脉管癌栓和神经侵犯是ECV的独立影响因素，ECV越大，更倾向发生脉管癌栓和神经侵犯。肿瘤细胞通过分泌多种因子刺激成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)转化，同时上皮间质转化与CAFs相互促进，CAFs大量生成；CAFs通过分泌多种小分子活性物质促进肿瘤细胞增殖、重塑细胞外基质和肿瘤血管生成[19,20],新生的肿瘤血管和间质比例升高导致ECV升高。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中细胞外间质纤维增生，导致细胞外间隙扩大和间质液压的增加，共同促进肿瘤细胞进入脉管[21],管壁进一步破坏，ECV升高。当肿瘤细胞侵犯神经时，将诱发神经重塑和神经环境的改变，从而影响TME,同样会引起ECV升高。研究[22]表明神经元和神经纤维是TME的重要成分，神经元与癌细胞或通过其他细胞如基质细胞、内皮细胞等在TME中建立相互作用，对TME产生影响。此外，本研究结果显示ECV与T分期呈弱正相关。肿瘤的浸润深度与脉管癌栓、淋巴结转移显著相关[23,24],随着T分期的升高，肿瘤发生转移的概率增大，且预后差。有研究指出ECV可用于预测结肠癌淋巴结转移和肝脏转移[25],但本组病例中ECV与N分期及TNM分期均无相关性，可能与病例选择及病例数较少有关。

表3 CRC患者ECV的多因素分析

多数研究结果证实肿瘤的恶性度越高，ECV越高。张彦飞等[12]研究发现结肠癌高级别组ECV显著高于低级别组，本研究单因素分析显示分化程度是影响ECV的相关因素，但两组间ECV差异无统计学意义，分析可能与低分化及未分化组病例较少有关。Ki-67作为细胞增殖活性的指标，广泛用于判断肿瘤的恶性程度，有研究[26,27]表明Ki-67表达率越高，转移复发的风险也越高。本组病例中Ki-67表达率>60%的占84.5%,高、低ECV组间Ki-67表达率差异无统计学意义。此外，单因素分析显示肿瘤长径是ECV的相关影响因素之一，目前关于肿瘤长径对CRC预后的影响仍存在争议，与单纯的肿瘤长径相比，肿瘤长径与短径的乘积可更准确反映肿瘤生长程度，能更好地评估CRC的预后[28]。

本研究的局限性：(1)为单中心小样本的回顾性研究，存在病例选择偏倚，后续工作需开展多中心、大样本的前瞻性研究。(2)光谱CT平衡期计算ECV的最佳延迟时间尚未达成一致，需进一步探索及对比研究。

综上所述，ECV可作为术前评估CRC生物学特征的一项重要指标，尤其对有无脉管癌栓、神经侵犯具有良好的预测效能，是常规影像评估的重要补充，具有较高的临床应用价值。

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