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上皮性卵巢癌组织中MSLN、ERBB2表达及其临床意义

2024-05-09 21 上传者：管理员

摘要：目的分析上皮性卵巢癌组织间皮素(MSLN)、络氨酸激酶受体-2(ERBB2)表达及其临床意义。方法回顾性分析92例上皮性卵巢癌患者的临床资料，根据其1年随访结果将其分为预后不良组(n=37)和预后良好组(n=55),对比两组患者肿瘤组织MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平差异，并评估预测效能，比较不同临床病理特征的上皮性卵巢癌组织MSLN mRNA、ERBB2 mRNA的表达水平差异，再通过COX回归模型分析上述指标与患者无进展生存期的关系。结果预后良好组相较于预后不良组，MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平低，差异有统计学意义(P<0.05),MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平可用于预测预后，对应的cut-off值分别为1.42、2.47,MSLN mRNA、ERBB2 mRNA低表达的患者无进展生存期更长(P<0.05),MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平与淋巴结转移、肿瘤分化情况有明显相关性(P<0.05)。结论上皮性卵巢癌组织中MSLN、ERBB2表达与患者预后及临床病理特征均密切相关，可作为早期诊治策略制定的参考依据。

关键词：
ERBB2
MSLN
上皮性卵巢癌
早期诊断
预后不佳
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卵巢癌为常见的妇科肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌与宫颈癌位列第三，但由于卵巢癌恶性程度较其余妇科恶性肿瘤高，临床表现更为隐匿，临床缺乏有效早期诊断方法，多数患者确诊为已为晚期故卵巢癌预后不佳，为死亡率最高的妇科恶性肿瘤，医学统计学研究显示，截止2015年底我国卵巢癌的发病率为52.1/10万，但死亡率已达22.5/10万[1]。以往对卵巢癌恶性程度及预后的评估多依赖于卵巢癌浸润及分化情况，但既往多研究表明生物因子与肿瘤病理学改变的过程密切相关，机体细胞因子表达制造的微环境也可影响肿瘤细胞的增殖[2]。间皮素(MSLN)可黏附于细胞膜上，主要表达于胸腹膜与脏器的链接面上，黏附于间皮细胞表面，在其余正常组织重表达量低，既往研究显示其在恶性实体瘤组织中呈高表达，可能与恶性肿瘤细胞黏附和转移相关[3]。络氨酸激酶受体-2(ERBB2)则可促进肿瘤细胞的发育及增殖[4]。故本研究通过分析MSLN、ERBB2在卵巢癌组织中的表达，旨在探究MSLN、ERBB2在卵巢癌中的表达，为卵巢癌的预后评估提供参考。

1、材料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2018年1月至2021年6月本院收治的92例上皮性卵巢癌患者的临床资料。纳入标准：①术后病理检查诊断为上皮性卵巢癌[5];②于本院行免疫组化染色检测MSLN、ERBB2表达情况；③临床资料完整；④接受化疗者。排除标准：①卵巢癌复发者；②转移性卵巢癌；③合并免疫系统缺陷或自身免疫疾病者；④合并子宫肌瘤等子宫及其附件级别者；⑤合并其余系统恶性肿瘤者；⑥既往有子宫及其附件手术史者。患者年龄为39～75岁，平均为(56.18±8.76)岁，肿瘤分期为Ⅰ期22例，Ⅱ期43例，Ⅲ期20例，Ⅳ期7例；患者其余临床资料见结果部分。

1.2方法

1.2.1检测方法

取2 cm×2 cm卵巢癌组织，将取下的卵巢癌组织放入固定液中(主要成分为甲醛)进行单纯固定，将组织于固定液中浸泡24 h后取出，取出后采用不同浓度梯度(从低至高)的酒精进行脱水处理，再将进行脱水处理后的组织防止于二甲苯中进行透明处理。透明处理完毕后将组织块放置于石蜡中进行包埋，冷藏(-20℃)凝固后进行切片染色。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测MSLNmRNA、ERBB2 mRNA表达水平，具体为将切下的卵巢癌组织冷冻(-80℃)保存后研磨并加入Trizol试剂进行mRNA提取，进行逆转录后采用对应RT-PCR试剂盒检测MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平。

1.2.2分组方法

随访1年，根据疗效评估患者预后，疗效评价参考WHO实体瘤疗效评价标准[6],将疗效为进展的纳入预后不良组，共37例，将疗效为稳定、部分缓解及完全缓解的纳入预后良好组，共55例。

1.3观察指标

对比预后良好组及预后不良组MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平，并做受试者工作特征(ROC)曲线分析MSLN mRNA、ERBB2 mRNA预测卵巢癌预后的效能，分析不同MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平患者无进展生存期差异。对比淋巴结转移、组织学类型、肿瘤分化不同患者MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平。

1.4统计学分析

应用SPSS 20.4分析处理数据，计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以

表示，组间比较采用t检验，P<0.05提示差异有统计学意义，MSLN mRNA、ERBB2 mRNA对预后的预测效能做ROC曲线分析，生存分析。卵巢癌预后与MSLN mRNA、ERBB2 mRNA采用COX回归分析，临床特征与MSLN mRNA、ERBB2 mRNA相关性采用Logistic回归分析，赋值y=1对应淋巴结转移、肿瘤分化程度较低。

2、结果

2.1两组MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平对比

预后良好组MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平均明显低于预后不良组(P<0.05),见表1。

表1不同预后患者MSLN及ERBB2 mRNA表达水平比较

2.2 MSLN mRNA、ERBB2 mRNA评估卵巢癌患者预后的ROC曲线分析

经ROC曲线分析可得，MSLN mRNA、ERBB2 mRNA水平预测上皮性卵巢癌患者的预后效能良好(P<0.05),对应的cut-off值分别为1.42、2.47,见图1、表2。

图1 MSLN mRNA、ERBB2 mRNA评估卵巢癌患者预后的ROC曲线

表2 ROC曲线参数

2.3 MSLN mRNA、ERBB2 mRNA与卵巢癌患者预后COX回归分析

随访1年后，MSLN mRNA低表达者无进展生存期明显长于MSLN mRNA高表达者(log rankχ2=14.502,P<0.001),ERBB2 mRNA低表达者无进展生存期明显长于ERBB2 mRNA高表达者(log rankχ2=13.276,P<0.001),相关性分析可得MSLN mRNA、ERBB2 mRNA与上皮卵巢癌患者的预后明显相关(P<0.05),见图2、图3、表3。

图2不同MSLN mRNA表达水平生存曲线分析

图3不同ERBB2 mRNA表达水平生存曲线分析

2.4不同临床病理特征患者MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平对比

淋巴结转移、肿瘤分化情况不同的患者MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平有明显差异(P<0.05),不同组织学类型患者MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平无明显差异(P>0.05),见表4。

2.5 MSLN及ERBB2mRNA表达与患者临床特征的相关性

MSLN及ERBB2 mRNA表达与患者淋巴结转移和肿瘤分化明显相关(P<0.05),见表5。

3、讨论

卵巢癌为女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫相关肿瘤位居第二[7]。卵巢上皮组织的恶变多于组织细胞因子基因及蛋白的表达密切相关，故卵巢组织因子的表达与卵巢癌相关研究为临床研究热点。

MSLN为一类表达与细胞表面的糖蛋白，在正常人体中仅于腔体间皮细胞内表达，MSLN的过表达可提示恶性肿瘤细胞的增殖与转移[8]。本研究结果显示，卵巢癌组织中MSLN蛋白表达情况与卵巢癌临床特征明显相关，MSLN蛋白表达旺盛提示卵巢癌恶性程度越高，存在淋巴结转移，卵巢癌组织中MSLN mRNA水平>1.42时则提示患者预后不佳。分析其原因为，①细胞周期为肿瘤增殖过程中的必经阶段，既往研究显示，MSLN过度表达可刺激调控细胞周期蛋白表达的相关激活因子的活化，从而促进卵巢细胞周期向G1～S转换，从而促进卵巢癌细胞增殖[9]。②MSLN还可通过与有表达糖类蛋白-125卵巢癌细胞结合参与细胞间黏附，促进肿瘤细胞转移。③MSLN可促进IL-6的分泌，IL-6则可激活具有促肿瘤增殖相关信号通路，促进肿瘤新生血管形成及转移[10]。

ERBB2在正常机体内其基因处于非激活状态，为一类原癌基因，在已分化成熟的组织细胞中表达水平较低，在肿瘤细胞中呈现高表达。本研究结果显示，卵巢癌组织中ERBB2蛋白表达情况与其临床特征有显著相关性，ERBB2蛋白高表达提示肿瘤分化程度较低，可能存在淋巴结转移，卵巢癌中ERBB2 mRNA水平>2.47时则提示患者预后不佳。分析其原因为：①ERBB2可诱导抑制肿瘤细胞的相关信号通路--蛋白激酶B(AKT)信号通路的活化，使得肿瘤细胞处于去凋亡状态从而促进肿瘤细胞的增殖[11]。②ERBB2还可激活肿瘤细胞有丝分裂相关信号通路，加速卵巢癌细胞有丝分裂进程，促进肿瘤细胞的增殖分化[12]。

表3 MSLN mRNA、ERBB2 mRNA与卵巢癌患者预后的相关性分析

表4不同临床病理特征患者MSLN mRNA、ERBB2 mRNA表达水平比较

但本研究结果还存在以下几点不足，①研究样本量和随访时限均偏少，研究并未分析上述两种蛋白与卵巢癌患者生存时间的相关性，未来应扩大样本量并延长随访时间，分析生物因子表达与生存时间的相关性。②上皮性卵巢癌相关生物因子种类较多，本研究进选取ERBB2、MSLN两类进行研究，未来应添加生物因子选择范围，将乙醛脱氢酶1(ALDH1)等纳入研究。

综上所述，ERBB2、MSLN蛋白及mRNA水平均可影响卵巢癌患者临床特征及预后，临床可针对此，下调ERBB2、MSLN表达水平，改善卵巢癌患者预后。

表5 MSLN及ERBB2mRNA表达与患者临床病理特征的相关性分析

参考文献:

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