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免疫治疗对晚期胃癌中医证型演变规律的影响

2025-02-08 54 上传者：管理员

摘要：目的:观察免疫治疗对晚期胃癌(gastric cancer, GC)患者中医证型演变规律的影响｡方法:共纳入58例晚期GC患者,其中腹膜转移组38例,无腹膜转移组20例,收集患者的一般资料､临床病理学特征及治疗前后中医证型｡运用χ2检验评估各项指标间的相关性,运用Kaplan-Meier法评估各种证型无进展生存期(progression-free survival, PFS)｡结果:58例GC患者治疗前中医证型以痰湿凝结证､肝胃不和证为主,两种证型PFS比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后以气阴两虚证､脾胃虚寒证为主,两种证型PFS比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡腹膜转移组治疗前主要证型为肝胃不和证､痰湿凝结证､气滞血瘀证;治疗后主要证型为脾胃虚寒证､气阴两虚证､气血亏虚证｡无腹膜转移组治疗前主要证型为气阴两虚证､痰湿凝结证､脾胃虚寒证;治疗后主要证型为气阴两虚证､脾胃虚寒证､气血亏虚证｡腹膜转移组治疗前肝胃不和证与痰湿凝结证肿瘤原发部位､分化程度､组织学､分期比较,差异并无统计学意义(P>0.05)｡

关键词：
中医证型
免疫治疗
晚期胃癌
气血亏虚证
气阴两虚证
痰湿凝结证
肝胃不和证
脾胃虚寒证
腹膜转移
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据不完全统计,全球胃癌(gastric cancer,GC)新发病例约108. 9万,死亡病例约76. 9万[1]｡我国GC的发病率约占全球发病率的44% ,为我国第3大常见恶性肿瘤,其中50%以上的患者初诊即为晚期[2]｡晚期GC 5年生存率仅为10. 4% ,严重威胁国民健康[3]｡晚期GC的治疗采用多学科综合治疗,化疗联合免疫治疗已成为Her - 2阴性晚期GC的一线治疗方案｡中医药在治疗GC中具有一定的特色和优势,可起到增效减毒的作用[4]｡辨证分型是中医施治的前提,但关于中医证型在GC免疫治疗前后的分布规律未见相关报道,免疫治疗是否影响中医证型变化尚不明确｡因此,研究GC患者免疫治疗前后的中医证型变化,对于中医药参与的GC免疫治疗有重要指导意义｡

1、资料与方法

1. 1一般资料

选取2021年12月至2022年12月就诊于浙江省立同德医院门诊及住院部的Ⅲb ~Ⅳ期患者GC 65例,因患者失访,无法获取信息而脱落7例,予以剔除,共纳入58例晚期GC患者,其中腹膜转移组38例,无腹膜转移组20例｡两组患者性别､年龄､分期､原发部位､分化程度､组织类型比较,差异无统计学意义(P > 0. 05),具有可比性,见表1｡本研究经浙江省立同德医院伦理委员会审批通过{伦理号:浙同德快审字第[2021]112号}｡

表1两组晚期胃癌患者一般资料比较

1. 2诊断标准

1. 2. 1西医诊断标准

符合《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南(2023版)》[5]《胃癌中西医结合诊疗指南》[6]的诊断标准,且分期为Ⅲb—Ⅳ期｡

1. 2. 2中医辨证标准

参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》(2014年版)[7]《中医证候研究》[8],并结合临床症状进行辨证分型｡肝胃不和证:症见胃脘或腹部胀满,时作胀痛,攻窜两胁,口苦心烦,嗳气陈腐,或呃逆､呕吐反胃,或大便泄泻,舌质淡红,苔薄白,脉弦｡痰湿凝结证:胸膈满闷,面黄虚胖,呕吐痰涎,腹胀便溏,痰核瘰疬,舌淡红,苔滑腻,脉滑｡气滞血瘀证:胃脘刺痛,心下痞硬,脘腹胀满,饥不欲食,呕吐宿食或呕吐如赤豆汁,便血,肌肤甲错,舌紫暗,脉沉细弦｡气阴两虚证:胃脘部灼热,隐隐作痛,口干欲饮,胃脘嘈杂,五心烦热,大便干燥,食欲不振,神疲乏力,少气懒言,舌红少苔或苔黄少津,脉细数｡脾胃虚寒证:胃脘冷痛,喜温喜按,宿谷不化或泛吐清水,面色白,肢冷神疲,便溏浮肿,苔白滑或白腐,脉沉无力｡气血亏虚证:症见全身乏力,心悸气短,头晕目眩,面色苍白,自汗或盗汗,形体消瘦,舌淡少苔,脉沉细无力｡

1. 3病例纳入标准

病理诊断明确,符合西医诊断标准,且病理分期为Ⅲb ~Ⅳ期;符合中医辨证标准;初次接受免疫治疗;年龄> 18岁,性别不限;预计生存期> 3个月;受试者体力较好,体力活动状态评分≤2分;同意参加本研究并签署知情同意书｡

1. 4病例排除标准

合并其他原发性恶性肿瘤者;合并严重感染性疾病者;有精神病史不配合调查患者;中医证候复杂,难以提炼单一证型者｡

1. 5病例剔除及脱落标准

肿瘤进展较快或死亡者;随访中断者｡

1. 6研究方法

所有患者给予化疗联合PD - 1 /PD - L1免疫检查点抑制剂治疗｡结合中医辨证标准,分析58例患者治疗前后证型分布情况,再根据有无腹膜转移,分为腹膜转移组38例和无腹膜转移组20例,进一步对各亚组证型分布情况进行分析｡比较腹膜转移组治疗前肝胃不和证与痰湿凝结证肿瘤原发部位､分化程度､组织学､分期情况,依据CT､MRI等检查手段,记录无进展生存期( progression -free survival,PFS)｡

1. 7统计学方法

应用GraphPad Prism8. 0软件绘制生存曲线｡运用SPSS 27. 0软件进行统计分析,计量资料采用均数±标准差( x± s)表示;计数资料采用例数/频数(% )表示｡相关性分析根据资料类型选用χ2检验,Kaplan - Meier法估计PFS,P < 0. 05为差异具有统计学意义｡

2、结果

2. 1 58例GC患者治疗前后证型分布情况比较

58例晚期GC患者,治疗前主要证型为肝胃不和证14例(24. 1% )､痰湿凝结证16例(27. 5% );免疫治疗后气阴两虚证17例(29. 3% )､脾胃虚寒证21例(36. 3% ),见表2｡

表2 58例GC患者治疗前后中医证型比较

2. 2两组GC患者治疗前后中医证型比较

腹膜转移组治疗前主要证型为肝胃不和证12例(31. 5% ),痰湿凝结证11例(28. 9% )､气滞血瘀证6例(15. 7% );治疗后主要证型为脾胃虚寒证12例(31. 5% )､气阴两虚证10例(26. 3% )､气血亏虚证8例(21. 1% )｡无腹膜转移组治疗前主要证型为气阴两虚证8例( 40. 0% )､痰湿凝结证5例(25. 0% )､脾胃虚寒证3例(15. 0% );治疗后主要证型为气阴两虚证7例(35. 0% ),脾胃虚寒证9例(45. 0% ),气血亏虚证3例(15. 0% ),见表3｡

表3两组GC患者治疗前后中医证型比较

2. 3腹膜转移组治疗前肝胃不和证与痰湿凝结证临床病理学特征比较

两种证型患者肿瘤原发部位､分化程度､组织学､分期比较,差异无统计学意义(P > 0. 05),见表4｡

表4腹膜转移组治疗前肝胃不和证与痰湿凝结证临床病理学特征比较

2. 4治疗前后不同证型PFS比较

58例患者PFS为(5. 19 ± 2. 95 )个月,其中腹膜转移组PFS为(4. 22 ± 2. 77)个月,无腹膜转移组PFS为(7. 02 ±2. 40)个月,两组PFS比较,差异有统计学意义(P <0. 05)｡58例GC患者中医证型治疗前以肝胃不和证､痰湿凝结证为主,两种证型PFS比较,差异无统计学意义(P > 0. 05)｡58例GC患者中医证型治疗后以气阴两虚证､脾胃虚寒证为主,两种证型PFS比较,差异无统计学意义(P > 0. 05)｡将58例GC患者肝胃不和证､痰湿凝结证､气滞血瘀证归为实证,气阴两虚证､脾胃虚寒证､气血亏虚证归为虚证,实证与虚证PFS比较,差异无统计学意义( P >0. 05),见表5｡

表5 58例GC患者治疗前后不同证型PFS比较

3、讨论

目前,化疗联合免疫治疗是Her - 2阴性晚期胃癌的一线治疗方案｡研究表明,信迪利单抗联合卡培他滨与单纯卡培他滨治疗比较,总生存期显著延长2. 9个月,死亡风险下降23%｡因此,信迪利单抗以IA类证据获得CSCO指南I类推荐｡总之,多项研究均表明,相比于化疗组,联合阳性分数≥5分的化疗+免疫组患者的中位PFS和总生存期均有显著延长(中位PFS延长1. 7 ~ 1. 9个月,中位生存期延长3. 3 ~ 5. 5个月)[9 - 11]｡腹膜转移是晚期GC患者死亡的首要原因之一,大约20%的GC患者在术前或者术中发现腹膜转移,超过50%的T3､T4期患者在根治性切除术后发生腹膜转移｡发生腹膜转移患者5年生存率仅为2% ,中位生存期只有3 ~ 6个月[12],而无腹膜转移的胃癌患者中位生存期为14个月[13]｡

本研究发现,58例晚期GC患者PFS为(5. 19 ± 2. 95 )个月,其中腹膜转移组PFS为(4. 22 ± 2. 77)个月,本研究结果与既往研究基本一致｡T3､T4期､淋巴结浸润､印戒组织细胞学､Lauren分型弥漫型是GC腹膜转移的独立危险因素[14]｡本研究进一步补充年龄､性别､原发部位､分级程度等内容,研究证实,这些因素与腹膜转移无相关性｡本研究在组织学分型中只进行了腺癌和非腺癌的分类,尚未发现该组织学特征与腹膜转移是否具有相关性｡晚期GC患者整体预后不佳,化疗药物治疗已进入瓶颈期,腹膜因其自身结构特点———“腹膜浆屏障”的阻碍使得只有部分化疗药物运送到腹膜而发挥抗肿瘤作用[15]｡腹膜表面富集丰富的巨噬细胞､B细胞､CD8+T细胞及腹膜液中含有丰富的可溶性因子等[16],为免疫检查点阻断( im⁃mune checkpoint blockade, ICB)提供良好的条件｡研究表明,与CD8+T细胞低表达的肿瘤患者相比,腹膜内CD8+T细胞高表达更易对ICB的免疫治疗产生反应｡因此,应用ICB治疗晚期GC腹膜转移有良好的前景[17 - 18]｡

本研究结果显示,58例晚期GC患者(包括38例腹膜转移患者)在治疗前均以痰湿凝结证､肝胃不和证为主;在治疗后以气阴两虚证､脾胃虚寒证､气血亏虚证等虚证为主｡潘迎春[19]分析80例晚期胃癌的中医证型分布规律发现,气血亏虚证占30% ,气滞血瘀证占23% ,痰湿凝结证占16%｡梅娜[20]分析50例晚期GC中医证型发现,气滞血瘀证占22% ,气血亏虚证占32% ,肝气犯胃证占16%｡但关于GC腹膜转移的辨证分型及证型分布特点尚无统一标准｡本研究结果与以往研究结果基本一致,进一步丰富了晚期GC,特别是腹膜转移患者的中医证型分布｡本研究中38例腹膜转移患者中痰湿凝结证占比为28. 9%｡痰是晚期GC腹膜转移常见的病理因素,又是GC形成和进一步发展的病因｡痰具有“痰之为物,无处不到”“阻滞气血运行､水液代谢”“致病广泛､变化多端”等特性,因此,痰证GC患者更易发生转移[21 - 22],且生存时间更短｡本研究结果发现,免疫治疗后患者以气阴两虚证､脾胃虚寒证､气血亏虚证等虚证为主｡ICB为温热之品,其抗肿瘤作用与扶正祛邪的理念相似,但也可作为药毒之邪,侵袭人体,损伤正气,耗伤阴液,故免疫治疗后患者常见证型多为虚证｡免疫治疗在GC等多种肿瘤的治疗中已取得良好效果,但在治疗中常出现免疫相关不良反应,如皮疹､腹泻等[23]｡中医认为,皮疹属于药毒疹,主要是素体不足,风､热､毒､湿等邪气侵袭,外达于皮肤而致[24];腹泻则与脾虚相关,体虚易感邪毒而致皮疹,脾虚易致腹泻｡加强对GC免疫治疗过程中各阶段中医证型规律的研究,有助于对晚期GC特别是腹膜转移患者加用中医药治疗提供数据支持｡肝胃不和证和痰湿凝结证在晚期腹膜转移患者中多见,且生存期更短,依据中医证型分布规律,及早进行干预,有助于提高生存期｡本研究尚存在一些不足:(1)晚期GC患者以综合治疗为主,并不是单一的免疫治疗,尚不能排除全身化疗对中医证型变化的影响;(2)免疫治疗药物具有多样性,本研究使用的免疫药物有信迪利单抗､替雷利珠单抗､帕博利珠单抗､纳武利尤单抗等,且尚未区分厂家;(3)本研究发现肝胃不和､痰湿凝结患者易发生复发转移,但样本量少尚缺乏说服力,需要大样本的临床观察进一步证实是否为晚期GC腹膜转移的高风险因素｡目前,中医药已被证明在免疫治疗中发挥着重要作用,辨证施治是治疗前提,利用中医药多层次､多靶点的优势,可以提高患者生存质量,延长生存时间｡

参考文献:

[4]张海鸥,陈武进,杨上望,等.中晚期胃癌中医治疗方案疗效评价研究[J].福建中医药,2021,52(11):15 -17.

[6]《胃癌中西医结合诊疗指南》标准化项目组.胃癌中西医结合诊疗指南(2023年) [ J].中国中西医结合杂志,2024,44(3):261 - 272.

[7]林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2014:200 - 204.

[8]陈家旭,张凯文,李晓娟,等.中医证候研究[M].中国中医药出版社:2022:381.

基金资助:2021年浙江省国医名师传承工作室建设项目(GZS2021001);

文章来源:曾书莹,周小芳,徐鑫鑫,等.免疫治疗对晚期胃癌中医证型演变规律的影响[J].河南中医,2025,45(02):272-277.