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老年子宫内膜癌患者UBAP2、Derlin-1、PAX2表达特点及临床意义

2024-08-26 52 上传者：管理员

摘要：目的探讨老年子宫内膜癌患者人泛素关联蛋白(UBAP)2、内质网相关降解蛋白(Derlin)-1、配对盒基因2抗体(PAX2)表达特点及临床意义。方法选取老年子宫内膜癌患者94例，取子宫内膜癌组织标本和癌旁正常子宫内膜癌组织标本，组织匀浆后酶联免疫吸附试验检测UBAP2浓度，免疫组化法检测Derlin-1、PAX2蛋白表达；收集患者临床病理特征并进行3年随访，记录不良预后发生情况(肿瘤复发、扩散、转移、患者死亡)。结果子宫内膜癌组织中UBAP2表达水平明显低于癌旁正常组织(P<0.05);子宫内膜组织中Derlin-1、PAX2阳性表达率明显高于癌旁正常组织(P<0.01)。分化程度、淋巴结转移、临床分期在不同UBAP2、Derlin-1、PAX2表达的老年子宫内膜癌患者间比较差异有统计学意义(P<0.05);随着分化程度降低，UBAP2表达水平逐渐降低，Derlin-1、PAX2阳性表达率逐渐升高；有淋巴结转移、临床分期Ⅲ～Ⅳ期患者UBAP2表达水平明显低于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期患者，Derlin-1、PAX2阳性表达率明显高于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)。Cox风险回归模型分析显示，分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移及UBAP2、Derlin-1、PAX2表达是患者预后的独立影响因素(P<0.05)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示，UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后均具有较高的评估价值；其中各指标联合检测的评估价值最高[曲线下面积(AUC)=0.963]。结论老年子宫内膜癌患者UBAP2低表达，Derlin-1、PAX2高表达，且与疾病发展和预后相关，联用对患者预后具有较高的评估价值。

关键词：
人泛素关联蛋白2
内质网相关降解蛋白
子宫内膜癌
子宫内膜细胞
配对盒基因2抗体
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子宫内膜癌是一种发生在子宫内膜的恶性肿瘤，通常由子宫内膜细胞发生恶性转化而引起，多见于老年女性[1]。子宫内膜癌病因目前尚不明确，遗传、内分泌、环境等因素可能与其发病有关[2]。我国子宫内膜癌的发病率相对较低，但随着人口老龄化、妇科疾病筛查的普及和激素替代治疗等综合因素的影响，预计未来子宫内膜癌的发病率还将继续上升[3]。子宫内膜癌的症状主要包括阴道异常出血、阴道排液和腹部包块等，但多数患者早期无明显症状；临床包括手术治疗、放射治疗、化疗、激素治疗、靶向治疗等，治疗方案的制定主要依据患者病情发展程度和对预后的评估[4]。人泛素关联蛋白(UBAP)2属于含有UBA结构域的蛋白质家族，参与蛋白质泛素化和降解过程，是细胞内重要的调节机制[5]。UBAP2的具体功能和其在临床上的意义仍在研究中，可能与癌症发展和进展有关。内质网相关降解蛋白(Derlin)-1是一种参与内质网相关降解通路的蛋白质，在蛋白质识别、标记和降解过程中发挥重要作用，其异常表达或功能异常与恶性肿瘤、神经退行性疾病等相关[6]。配对盒基因2抗体(PAX2)是参与胚胎发育过程中器官形成和发育的一种转录因子，在肾脏、眼睛、中枢神经系统等多种组织和器官中表达，其异常表达可能与肾脏发育异常、先天性斜视等遗传性疾病有关[7]。本研究旨在探讨老年子宫内膜癌患者UBAP2、Derlin-1、PAX2表达特点及临床意义。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年3月至2020年3月青岛大学附属青岛市海慈医院收治的老年子宫内膜癌患者94例。入选标准：①年龄≥60岁，根据病史和临床表现、影像学检查结果、组织病理学检查结果诊断为子宫内膜癌；②术前无放化疗、激素治疗等抗肿瘤治疗史；③沟通、理解能力正常，完成随访。排除标准：①凝血功能障碍，心、肝、肾等重要脏器功能严重异常；②患严重感染性疾病，精神异常者。年龄60～78岁，平均(66.37±4.19)岁。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2酶联免疫吸附试验检测UBAP2浓度

取手术切除的子宫内膜癌组织标本和癌旁正常子宫内膜组织标本，使用组织匀浆机将组织样品破碎成细胞外液和细胞碎片混合物，12 000 r/min 4℃恒温离心10 min,收集上清液，将抗原或抗体固定在微孔板上，样品中的相应分子与固定在板上的分子结合，洗涤去除未结合分子，向结合目标分子的微孔板中加入辣根过氧化物酶标记的二抗，再次去除未结合的酶联抗体，向微孔板中添加含底物的显色液，酶标记的抗体与底物反应产生颜色变化，使用酶标仪在450 nm波长下测量吸光度，根据标准曲线计算出UBAP2浓度。

1.3免疫组化法检测Derlin-1、PAX2蛋白表达

取子宫内膜癌组织标本和癌旁正常子宫内膜组织标本，将其固定、脱水和透明化，将处理后的组织样本制成石蜡切片，使用微波或高压锅高温修复抗原、蛋白酶消化抗原，使用含有牛血清白蛋白的封闭液阻断切片上的非特异性结合位点。在切片上滴加后的一抗(鼠抗人Derlin-1单克隆抗体、鼠抗人PAX2单克隆抗体),覆盖整个切片，放入湿盒中室温下孵育12 h,次日弃去一抗，使用磷酸缓冲液洗涤切片去除未结合的抗体，在切片上滴加带有酶标记的二抗(如辣根过氧化物酶标记的抗小鼠IgG),放入湿盒中适当温度下孵育2 h,弃去二抗，使用磷酸缓冲液洗切片，加入显色剂，观察颜色变化并在适当的显色时间停止反应，再次洗涤切片以去除多余的显色剂，在显微镜下观察切片并拍照记录结果。染色强度评估：0(无染色)、1+(弱阳性染色)、2+(中等阳性染色)、3+(强阳性染色);阳性细胞比例评估：0(<10%)、1+(10%～30%)、2+(31%～60%)、3+(>60%);计算以上两项评分的乘积，>3分为阳性表达。

1.4资料收集与随访

收集老年子宫内膜癌患者年龄、病理类型、分化程度、脉管浸润情况、肌层浸润深度、淋巴结转移情况、国际妇产科联盟(FIGO)分期情况。对患者进行3年随访，记录不良预后发生情况(肿瘤复发、扩散、转移、患者死亡),分为预后良好和预后不良。

1.5统计学分析

采用SPSS25.0软件进行LSD-t检验、Cox风险回归模型分析、受试者工作特征(ROC)曲线分析。

2、结果

2.1不同组织中UBAP2、Derlin-1、PAX2表达情况比较

子宫内膜癌组织中UBAP2表达水平明显低于癌旁正常组织(P<0.05);子宫内膜癌组织中Derlin-1、PAX2阳性表达率明显高于癌旁正常组织(P<0.01)。见表1。

2.2不同临床病理特征患者UBAP2、Derlin-1、PAX2表达情况比较

分化程度、淋巴结转移、临床分期在不同UBAP2、Derlin-1、PAX2表达的老年子宫内膜癌患者间比较差异有统计学意义(P<0.05);随着分化程度的降低，UBAP2表达水平逐渐降低，Derlin-1、PAX2阳性表达率逐渐升高；有淋巴结转移、临床分期Ⅲ～Ⅳ期者UBAP2表达水平明显低于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期者，Derlin-1、PAX2阳性表达率明显高于无淋巴结转移、临床分期Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)。见表2。

表1不同组织中UBAP2、Derlin-1、PAX2阳性表达比较

表2不同临床病理特征及预后患者UBAP2、Derlin-1、PAX2阳性表达比较

2.3不同预后患者UBAP2、Derlin-1、PAX2表达情况比较

预后不良者UBAP2表达水平明显低于预后良好者，Derlin-1、PAX2阳性表达率明显高于预后良好者(P<0.05)。见表2。

2.4老年子宫内膜癌患者预后的影响因素

单因素Cox风险回归模型分析显示，分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移、临床分期、UBAP2、Derlin-1、PAX2表达与老年子宫内膜癌患者预后有关(P<0.05);行多因素分析显示，分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移、UBAP2、Derlin-1、PAX2表达是患者预后的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

2.5 UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后的评估价值

以UBAP2、Derlin-1、PAX2表达变化评估患者预后的敏感度为纵坐标，以1-特异性为横坐标，构建ROC曲线结果显示，UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后均具有较高的评估价值；其中各指标联合检测的评估价值最高[曲线下面积(AUC)=0.963]。见表4、图1。

表3老年子宫内膜癌患者预后的影响因素

表4 UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后的评估价值

图1 UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后评估的ROC曲线

3、讨论

子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，起源于子宫内膜组织，疾病发展通常与体内雌激素水平、遗传因素、肥胖、雌激素替代疗法等因素有关[8]。子宫内膜癌患者通常有异常阴道出血、阴道排液等症状，血液检查指标中肿瘤标志物可能升高，临床诊断可通过超声、磁共振成像等影像学检查来评估子宫内膜的形态和位置及评估盆腔和腹部的情况[9];宫腔镜下进行子宫内膜活检是诊断子宫内膜癌的金标准，对于可疑病变可通过细胞学检查来确定是否为癌细胞[10]。早期发现和诊断是提高子宫内膜癌患者生存率的关键，但多数患者早期无明显症状，提高临床诊断和病情评估能力受到广泛关注。手术仍然是子宫内膜癌治疗的首选方法，尤其是对于早期子宫内膜癌；此外放射治疗、化疗、激素治疗、靶向治疗、分子分型和个性化治疗等也较为常用，准确评估患者的预后水平对最佳治疗方案的确定具有重要意义[11]。UBAP2是涉及细胞内空泡运输和内吞作用的基因，其参与了细胞代谢和回收过程[12]。研究表明，UBAP2异常表达可能与肝癌、肺癌的发生和转移有关[13]。Derlin-1是内质网膜上的跨膜蛋白，参与细胞的质量控制和蛋白质降解过程，其异常表达与乳腺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生和发展有关；Derlin-1可能通过调控细胞的应激反应和凋亡途径来影响肿瘤细胞的生长和转移[14]。PAX2是一种参与胚胎发育和器官形成过程的转录因子，可能通过调控细胞增殖、凋亡和侵袭等途径参与卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生和发展[15]。

分化程度通常分为高、中、低3个等级，在子宫内膜癌中分化程度越高肿瘤细胞越接近正常细胞，生长缓慢，预后相对较好；分化程度越低，肿瘤细胞越失去正常细胞的特征，生长迅速，患者预后可能较差[16]。淋巴结转移会影响到治疗策略的选择和预后评估；当存在淋巴结转移时通常提示疾病已进展到晚期，需要更为积极的治疗措施[17]。根据肿瘤大小、深度侵袭、淋巴结转移情况和是否存在远处转移等因素，临床分期将恶性肿瘤患者分为Ⅰ～Ⅳ期，分别代表不同程度的肿瘤生长和扩散，能够指导治疗选择、预测预后、评估患者的生存率[18]。本研究中随着分化程度的降低UBAP2表达水平逐渐降低，Derlin-1、PAX2阳性表达率逐渐升高；有淋巴结转移、临床分期Ⅲ～Ⅳ期者UBAP2低表达，Derlin-1、PAX2阳性表达率明显升高，可用于评估病情严重程度。

子宫内膜癌的临床预后受到疾病分期、患者年龄、健康状况、病理类型、分化程度、淋巴结转移情况及治疗及时性等因素影响，准确评估预后水平对治疗和随访方案的合理制定至关重要[19]。本研究结果显示，分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移及UBAP2、Derlin-1、PAX2表达水平是患者预后的独立影响因素。高分化肿瘤细胞与原始组织类型相似，生长速度较慢、转移风险较低、预后通常较好；低分化或未分化肿瘤细胞与原始组织类型差异较大、生长速度快、转移风险高、预后较差。若肿瘤细胞仅限于子宫内膜表层则称为浅肌层浸润，若肿瘤细胞侵犯到更深层的肌层则称为深肌层浸润，深肌层浸润通常表明肿瘤更具侵袭性、预后较差[20]。淋巴结转移的存在通常表明肿瘤已进入晚期阶段，预后较差；当手术中发现了淋巴结转移，可能会影响后续的治疗计划，如需要进行辅助化疗或放疗。ROC曲线显示，UBAP2、Derlin-1、PAX2表达对老年子宫内膜癌患者预后均具有较高的评估价值，其中各指标联合检测的评估价值最高，可用于临床评估老年子宫内膜癌预后，为治疗方案的制定提供参考依据。

参考文献:

1中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,中华医学会病理学分会,国家病理质控中心.子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021;31(11):1126-44.

2王芬芬,谢幸.子宫内膜癌的病因及高危因素[J].实用妇产科杂志,2020;36(6):401-3.

3赵湘铃,徐杰茹,段朝晖,等.1990-2019年中国子宫内膜癌发病趋势及其年龄-时期-队列分析[J].中华肿瘤防治杂志,2022;(20):1446-51.

4唐智娟,赵录俊.子宫内膜癌治疗方法的研究进展(综述)[J].安徽医专学报,2021;20(6):123-5,128.

6张阳,叶佳,顾梦薇,等.内质网相关降解蛋白Derlin-1在子宫内膜癌中的表达及临床意义[J].中国性科学,2021;30(4):52-4.

7沈素娟,李素红,李一冰,等.PAX2在早期子宫内膜癌组织中的表达及与其手术预后的相关性[J].实用癌症杂志,2021;36(2):240-2.

8支文雪,刘红刚.子宫内膜癌分子分型的研究进展[J].临床与实验病理学杂志,2021;37(3):321-3,326.

9郑飞,王丹丹,杨清.子宫内膜癌早期诊断方法研究进展[J].现代妇产科进展,2022;31(10):792-4.

10叶秋霖,胡悦欣,勾睿,等.MRI､分段诊刮及宫腔镜下刮宫诊断子宫内膜癌宫颈间质浸润效能比较[J].现代肿瘤医学,2020;28(19):3391-5.

基金资助:山东省卫健委2023年度中医药科技项目(M-2023104);

文章来源:赵秀芬,刘宁宁,徐琳琳,等.老年子宫内膜癌患者UBAP2､Derlin-1､PAX2表达特点及临床意义[J].中国老年学杂志,2024,44(16):3865-3868.