弥漫大B细胞淋巴瘤中ERK和p38的表达及临床病理学意义

2024-07-01 75 上传者：管理员

摘要：目的探讨ERK和p38在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达与各临床病理指标之间的关系，及其与预后的相关性。方法运用免疫组化检测152例弥漫大B细胞淋巴瘤中ERK和p38阳性表达情况，应用SPSS 23.0软件分析其与各临床病理指标的关系。结果在DLBCL中，ERK、p38的阳性率分别为68.4%、50%,ERK、p38在肿瘤直径>4 cm中阳性表达率高，差异均有统计学意义，且均与肿瘤直径显著正相关。p38在结内病变和结外侵犯>2个淋巴结阳性表达率更高，差异有统计学意义，且与结外侵犯正相关，与原发部位负相关。多因素分析中，表现状态评分、LDH水平和R-CHOP治疗是影响DLBCL患者总生存期的独立危险因素。结论这些发现表明ERK和p38在DLBCL中的致癌作用，提示它们是DLBCL潜在的治疗靶点。

关键词：
ERK
p38
临床病理
弥漫大B细胞淋巴瘤
靶点
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弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，每年约占新发淋巴瘤病例的30%,虽然目前推荐的R-CHOP治疗方法已经显著提高了DLBCL的总生存率，但仍有30%～40%的病例在治疗后复发或耐药[1]。因此，迫切需要研究参与DLBCL发生发展的新的生物标志物。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，主要包括两个蛋白激酶：ERK和p38。目前有研究显示ERK或p38的过度激活可导致细胞的异常增殖、凋亡和分化，从而诱导肿瘤发生[2],包括胆囊癌[3]、肺癌[4]和乳腺癌[5]等。但关于ERK或p38蛋白的阳性表达在弥漫大B细胞淋巴瘤中的作用所知甚少。

1、资料和方法

1.1资料

收集2012年1月1日至2017年12月31日新疆医科大学第一附属医院病理科，152例DLBCL患者的石蜡包埋切片，所有患者均由两名高年资病理医师复片。患者的临床病理特征包括年龄、性别、肿瘤直径、原发部位、病理分型、临床分期、IPI、表现状态(PS)、B症状(不明原因发热>38℃、盗汗、6个月内体重减轻>10%)、骨髓受累、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、治疗及随访结果等。随访时间最长为96个月。

本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员审核批准(230306-213)并经患者知情同意。

1.2方法

DLBCL石蜡包埋样本，用免疫组化试剂盒检测其中ERK、p38蛋白表达。采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。用卡方检验评价ERK和p38与临床病理资料的关系，同时用斯皮尔曼相关性分析检验它们之间的相关性。采用Cox回归模型进行多变量分析和生存分析。P≤0.05有统计学意义。

2、结果

2.1 ERK、p38免疫组化表达情况

ERK、p38阳性表达于细胞核和浆，在DLBCL中阳性率分别为68.4%和50.0%(图1A-1F)。

2.2 DLBCL中ERK、p38表达情况及与各临床病理指标之间的关系

DLBCL中ERK阳性表达与肿瘤直径有统计学意义(P=0.023),并与p38阳性表达有统计学意义(P=0.000),而p38阳性表达与肿瘤直径、原发部位、结外侵犯有统计学意义(P=0.000、P=0.006、P=0.050),(表1)。

2.3 ERK和p38生存分析结果

在多因素分析中，表现状态评分、LDH水平和R-CHOP治疗是影响DLBCL患者总生存期的独立危险因素(P=0.002、P=0.000、P=0.010)(图2A-2F,表2)。

3、讨论

ERK和p38蛋白激酶因其在调节癌细胞存活中的重要作用，引起了研究者的广泛关注，它们经常被报道参与肿瘤发生、肿瘤进展和耐药性等[6,7]。

本研究发现与肿瘤直径≤5 cm相比，DLBCL中肿瘤直径>5 cm的样本，ERK阳性表达率更高，差异具有统计学意义，并且进一步分析发现ERK阳性表达与肿瘤直径正相关，提示ERK阳性表达可能与DLBCL细胞增殖相关，这与Zhao等[8]研究一致。另外，本研究将我们的样本根据病理分型分为GCB亚型和non-GCB亚型，结果显示GCB型DLBCL中ERK阳性表达与各临床病理指标没有统计学意义，而non-GCB型DLBCL中肿瘤直径>5 cm的样本，ERK阳性表达率更高，差异具有统计学意义，且Spearman相关分析显示ERK阳性表达与non-GCB型DLBCL肿瘤直径显著正相关，而与GCB型DLBCL肿瘤直径未发现相关性，我们猜测ERK阳性表达主要在non-GCB型DLBCL中发挥作用，且主要与non-GCB型DLBCL细胞增殖相关。此外，本研究收集的152例DLBCL患者样本，免疫组化结果显示ERK阳性表达于细胞核和浆，在DLBCL中阳性率为68.4%,而在GCB亚型DLBCL中阳性率为75%,在non-GCB亚型DLBCL中阳性率为67.5%。Dai等[9],研究了50例DLBCL患者样本，免疫荧光分析ERK主要定位于细胞浆，同时免疫组化分析显示98%的DLBCL样本和100%的GCB亚型DLBCL样本中ERK水平显著升高，与本研究的结果相似。说明ERK在DLBCL中高表达，提示ERK的激活增加可能与DLBCL的发生和发展密切相关。

图1弥漫性大B细胞淋巴瘤

表1弥漫性大B细胞淋巴瘤中ERK、p38阳性表达与各临床病理指标的关系

本研究进行Cox回归单因素和多因素分析，结果显示PS、LDH和R-CHOP治疗是影响DLBCL患者总生存期的独立危险因素，然而也有研究[11]进行了相似分析，结果显示临床分期为DLBCL患者总生存期的潜在独立预后因素。

图2弥漫性大B细胞淋巴瘤总生存曲线

2A:ERK阳性表达与总生存期曲线；2B:p38阳性表达与总生存期曲线；2C:GCB型DLBCL中ERK阳性表达与总生存期曲线；2D:GCB型DLBCL中p38阳性表达与总生存期曲线；2E:ABC型DLBCL中ERK阳性表达与总生存期曲线；2F:ABC型DLBCL中p38阳性表达与总生存期曲线

表2弥漫性大B细胞淋巴瘤中各临床病理指标与总生存期的COX回归分析

总之，本研究分析了ERK和p38在DLBCL的表达及其与各临床病理指标等的关系，结果显示ERK和p38的阳性表达与DLBCL发生发展有关，但它们对DLBCL靶向治疗的理论依据仍有待进一步研究。

基金资助:国家自然科学基金(82060038);国家自然科学基金(82360046);

文章来源:马明福,李君娜,于靖雯,等.弥漫大B细胞淋巴瘤中ERK和p38的表达及临床病理学意义[J].诊断病理学杂志,2024,31(06):513-516+536.