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长链非编码RNA在卵巢癌发生发展中的研究进展

2024-04-07 31 上传者：管理员

摘要：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率以每年2.39%的速度增长，晚期患者的5年生存率仅为29%。尽管现有的手术和全身治疗方案在一定程度上可以遏制卵巢癌的进展，但因多数患者在确诊卵巢癌时已是晚期，卵巢癌的治疗效果并不理想。随着高通量测序技术的出现，越来越多的非编码RNA开始引起研究者的注意。长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA,具有对基因表达调控、表观遗传修饰和转录后调节等作用，已经被证实与多种肿瘤的发生发展、侵袭转移、耐药等密切相关。长链非编码RNA在卵巢癌中异常表达并通过多种作用机制调控卵巢癌进展，对筛选卵巢癌治疗靶点具有重要意义。本文对卵巢癌与长链非编码RNA的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考。

关键词：
侵袭
卵巢癌
增殖
迁移
长链非编码RNA
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卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。近年来，卵巢癌的发病率逐渐上升，在上皮性卵巢癌患者中，发病率以每年2.39%的速度增长[1],仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但却是最致命的女性生殖系统恶性肿瘤，女性在确诊卵巢恶性肿瘤后的5年存活率为46%,严重危害着女性的身体健康[2,3]。乳腺癌及卵巢癌家族史为卵巢癌的高危因素，其中，一级亲属患有卵巢癌、乳腺癌病史的女性，其患卵巢癌的风险分别增加50%、10%[4]。由于卵巢癌早期临床症状体征不典型，发病晚，并且缺乏早期筛查和诊断的方法，诊治困难，多数患者在诊断卵巢癌时已是晚期，晚期的5年生存率为29%,卵巢癌的治疗手段主要是手术治疗和全身治疗，约有75%的晚期患者经治疗后复发[5]。因此，寻找早期诊断和治疗的方法与靶点，对提高卵巢癌患者的生存率及改善患者生活质量至关重要。

长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA,由于lncRNA缺乏开放的阅读框，其不具备编码蛋白质的能力[5]。lncRNA之前被认为是转录过程中产生的“噪声”,不具有生物学功能[6]。随着高通量测序的出现和应用，lncRNA逐渐引起研究者们的注意，研究证明lncRNA可与细胞核或细胞质中的染色质、蛋白质和RNA相互作用，参与表观遗传、转录及转录后水平的基因表达调控，在肿瘤的增殖、侵袭、迁移和耐药等多种生物学行为中发挥作用[7,8,9]。大量证据表明lncRNA在结直肠癌[10]、乳腺癌[11]和卵巢癌[12]等多种恶性肿瘤中发挥重要作用。研究发现lncRNA在卵巢癌中异常表达，并通过多种机制参与调控肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、细胞凋亡、肿瘤干性和化疗敏感性等多种生物学过程[13]。因此，本文对lncRNA在卵巢癌中的作用机制及其在卵巢癌发生发展中的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考。

1、lncRNA在卵巢癌中的双重作用

lncRNA可调节信号通路及分子进而调控卵巢癌的发生发展。lncRNA直接与蛋白质结合参与分子调控；可与RNA相互作用，通过竞争内源性RNA机制竞争性结合微小RNA(miR);还可与DNA相互作用，参与肿瘤相关基因的甲基化修饰和组蛋白乙酰化修饰进而调控基因的表达等。不同的lncRNA在卵巢癌中表达不同，上调可促进卵巢癌的发生发展，下调可抑制卵巢癌的发生发展，lncRNA通过这些方式在卵巢癌的发生发展和治疗中发挥着重要的调控作用，下文进行详细的阐述。

1.1促癌的lncRNA及其调控机制

1.1.1 lncRNA MALAT1

lncRNA MALAT1是一种长8.5 kb的lncRNA,位于染色体11q13区域[14],lncRNA MALAT1已被证明在癌症的发生发展中起着重要作用[15]。研究表明lncRNA MALAT1在胰腺癌[16]和肝癌[17]等癌症中异常表达[18]。lncRNA MALAT1可通过调节多个分子及信号通路的活性对卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭等生物行为进行调控。有研究发现lncRNA MALAT1可以将miR-211作为竞争性内源RNA,并上调PHF19表达，从而促进卵巢癌的进展[19]。Guo等[20]发现lncRNA MALAT1的下调可抑制卵巢癌细胞中Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活，进而抑制细胞增殖、侵袭和迁移，阻止S期细胞周期进程并诱导细胞凋亡。

1.1.2 lncRNA H19

lncRNA H19由H19基因编码，位于染色体11p15.5区域，通常在胎儿组织中表达，但在出生后其表达量迅速降低[21],其异常表达与非小细胞肺癌[22]、乳腺癌[23]、胃癌[24]的发生发展密切相关。在卵巢癌中，lncRNA H19可通过调节多个分子对癌细胞的增殖、迁移和侵袭等生物行为进行调控。有研究发现小干扰RNA诱导的lncRNA H19表达缺失抑制了卵巢癌细胞系的迁移和侵袭能力，而lncRNA H19的恢复可显著增加迁移和侵袭，该研究表明lncRNA H19参与卵巢癌细胞迁移和侵袭等生物过程[25]。Zhao等[26]发现人参皂苷负调节lncRNA H19的表达，敲低lncRNA H19进而抑制细胞增殖、迁移和侵袭，而lncRNA H19的过表达逆转了人参皂苷对卵巢癌细胞的抑制作用，表明人参皂苷通过抑制lncRNA H19的表达来抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭。也有研究表明，lncRNA H19可以通过多种通路调节卵巢癌的细胞周期、凋亡和转移等生物学过程[27]。Xu等[28]证实了lncRNA H19可直接与miR-140-5p结合，lncRNA H19的过表达激活了磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路及其下游蛋白，促进卵巢癌细胞增殖、侵袭、迁移和上皮-间充质转化。Wang和Gao[29]发现lncRNA H19和miR-140之间以及miR-140和Wnt1之间的靶向结合关系，表明lncRNA H19与miR-140竞争性结合，上调Wnt1表达，从而促进卵巢癌细胞的增殖和迁移。

1.1.3 lncRNA CCAT1

lncRNA CCAT1是一种位于人类染色体8q24区域的lncRNA[30],在结直肠癌[31]、乳腺癌[32]和肝细胞癌[33]等恶性肿瘤中上调，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等生物学行为[34],在卵巢癌中，lncRNA CCAT1的高水平表达与患者的预后不良相关。Lai和Cheng[35]发现lncRNA CCAT1在卵巢癌中海绵化miR-1290进而抑制卵巢癌的增殖。Mu等[36]发现lncRNA CCAT1直接靶向并下调miR-490-3p,增加转化生长因子β受体1水平，进而调节卵巢癌细胞侵袭、迁移和上皮-间充质转化标志物的表达。

1.1.4 lncRNA HOTAIR

lncRNA HOTAIR位于12号染色体HOXC簇的HOXC11和HOXC12之间的基因间区，是一种广泛存在于人类组织和细胞中的lncRNA,其异常表达与多种肿瘤的发生发展密切相关。Chang等[37]证明敲低lncRNA HOTAIR直接靶向增强miR-206的表达，抑制其靶标CCND2/CCND1 mRNA和蛋白质的表达，从而抑制了卵巢癌细胞增殖、细胞周期进展、迁移和侵袭。Liu等[38]发现下调lncRNA HOTAIR抑制了HOXA7蛋白的表达，但促进了促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达，抑制细胞增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，提高耐药癌细胞的化疗敏感性。Yang等[39]发现慢病毒miR-200c转导的miR-200c过表达显著降低了卵巢癌细胞中lncRNA HOTAIR的表达，使锌指蛋白表达降低，从而导致E-钙黏蛋白表达增加，使得卵巢癌细胞的侵袭能力和裸鼠成瘤能力降低。

1.1.5 lncRNA PVT1

lncRNA PVT1起源于8号染色体(8q24)上的基因间区域[40],位于c-Myc基因8号染色体端粒上[41],研究发现lncRNA PVT1与EZH2的相互作用抑制卵巢癌细胞中的miR-214表达，lncRNA PVT1促进卵巢癌进展参与上皮-间充质转化过程的调节[42]。有研究表明氯胺酮可调节lncRNA PVT1启动子中P27介导的H1K1乙酰化活化，通过结合组蛋白甲基转移酶增强子与EZH57结合，并调控靶基因的表达，可显著抑制卵巢癌细胞系的增殖和存活[43]。lncRNA PVT1还可通过调节不同通路对卵巢癌的表型进行调控。有研究者表明lncRNA PVT1可上调AGO1的表达，通过海绵化miR-148a-3p调控转化生长因子β通路，促进卵巢癌进展[44]。

1.1.6 lncRNA NEAT1

lncRNA NEAT1转录自家族性肿瘤综合征多发性内分泌肿瘤1型位点。有研究发现LIN28B调控的lncRNA NEAT1作为miR-506的内源性RNA,通过海绵化miR-506促进卵巢癌的增殖和迁移[45]。另有研究发现lncRNA NEAT1通过海绵化miR-194上调ZEB1表达，敲低lncRNA NEAT1的表达进而增强卵巢癌对紫杉醇的敏感性，表明lncRNA NEAT1可能是调控卵巢癌细胞化疗耐药的新途径[46]。

1.2抑癌的lncRNA及其调控机制

1.2.1 lncRNA GAS5

lncRNA GAS5作为一种肿瘤抑制因子样lncRNA,已经在肺癌[47]、乳腺癌[48]和宫颈癌[49]等多种肿瘤中发现其异常低表达，并参与肿瘤发生发展过程、免疫调节和耐药性等。研究表明lncRNA GAS5表达的减少可导致卵巢癌细胞增殖和集落形成增加，并减少卵巢癌细胞凋亡繁殖[50];lncRNA GAS5可通过上调WT1和下调miR-23a来抑制卵巢癌进展[51];在卵巢癌中低表达的lncRNA GAS5可通过靶向miR-196-5p从而调节HOXA5促进卵巢癌的进展[52];lncRNA GAS5可通过将转录因子E2F4募集到其启动子来调节PARP1的表达，然后影响丝裂原活化蛋白激酶途径的活性，进而抑制上皮性卵巢癌的顺铂抗性和肿瘤进展[53]。

1.2.2 lncRNA MEG3

lncRNA MEG3是一种印记基因，是位于染色体1q3上的DLK14MEG32位点的一部分，该位点编码lncRNA-MEG3 RNA[54]。研究表明lncRNA MEG3在乳腺癌[55]和宫颈癌[56]等肿瘤中异常表达，其中，lncRNA MEG3在卵巢癌中低表达；lncRNA MEG3通过调节下游基因PTEN,抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移，促进细胞凋亡并阻断细胞周期进程[57];lncRNA MEG3通过海绵化miR-219a-5p和调节表皮生长因子受体，进而使卵巢癌细胞上皮-间充质转化[58];lncRNA MEG3的上调通过海绵化miR-30e-3p增加了LAMA3的表达，从而抑制了卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭[59]。

1.2.3 lncRNA CTBP1-AS2

lncRNA CTBP1-AS2是糖尿病和心肌细胞肥大的重要参与者，在肝癌、鼻咽癌和卵巢癌等癌症中有研究。lncRNA CTBP1-AS2过表达使miR-216a的靶标PTEN的表达水平升高，导致卵巢癌细胞增殖速率降低，抑制卵巢癌细胞增殖。

2、lncRNA在卵巢癌中的应用前景

2.1作为诊断的靶点

在肿瘤中，lncRNA的异常表达具有高度的组织特异性，在癌症中，对肿瘤的发生和发展有重要影响，一些具有表达特性的lncRNA可作为临床诊断标志物和治疗靶点。研究发现lncRNA GAS5在卵巢癌组织中的表达显著降低，可导致卵巢癌细胞增殖和集落形成增加，并减少卵巢癌细胞凋亡繁殖，该研究表明lncRNA GAS5具有抑癌作用，可作为卵巢癌诊断的潜在靶点[50];lncRNA MEG3在卵巢癌细胞中低表达，使卵巢癌细胞的活力、增殖、侵袭和迁移增加，并且与卵巢癌患者的不良预后显著相关，有望成为卵巢癌诊断的生物标志物[58]。

2.2作为潜在的治疗靶点

lncRNA通过调节多个信号通路的活性，参与了卵巢癌的增殖、迁移、侵袭和转化等生物学过程。lncRNA MALAT1在卵巢癌中上调，可促进卵巢癌细胞增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡。此外，lncRNA MALAT1高表达的卵巢癌患者5年生存率较低，lncRNA MALAT1可能是一个前瞻性的治疗靶点。lncRNA H19表达在卵巢癌组织和细胞中上调，可促进卵巢癌细胞的增殖和迁移[29],说明lncRNA H19可能成为卵巢癌治疗的潜在靶点。因此，lncRNA作为卵巢癌治疗的潜在靶点之一，通过特异性调节lncRNA的表达或功能，抑制或促进肿瘤的生长和发展。

2.3作为预后评估标志

lncRNA的高表达与卵巢癌的恶性程度和预后密切相关，其中lncRNA MALAT1在卵巢癌中的高表达可促进卵巢癌的进展，并且其高表达水平与患者的恶性程度和5年生存率密切相关，有望成为预后的评估标志[19]。有研究表明[60,61]lncRNA CCAT1在上皮性卵巢癌组织中上调，与上皮性卵巢癌患者的国际妇产科联盟分期、组织学分级、淋巴结转移和低生存率有关，lncRNA CCAT1的下调可抑制卵巢癌细胞上皮-间充质转化、迁移和侵袭，这些发现为上皮性卵巢癌的诊断和预后提供了新的潜在治疗靶点和生物标志物。因此，lncRNA可以作为一种潜在的预后评估标志，通过检测患者体内lncRNA的表达水平，可以更准确地评估患者的疾病进展和预后情况，指导治疗方案的选择和调整。

3、结语与展望

综上，随着对lncRNA研究的不断深入，虽在卵巢癌中的研究已经取得了一定的进展，但仍然面临着许多挑战。首先，在卵巢癌中存在着大量的lncRNA表达异常，并且在卵巢癌中一些lncRNA在调控基因表达、细胞增殖和凋亡等方面发挥着重要作用，但其作用机制尚不完全清楚。其次，lncRNA与其他RNA分子之间的相互作用是一个复杂的问题，需要进一步深入研究。最后，由于lncRNA的生物功能复杂，目前还没有专门针对lncRNA的治疗手段。因此，如何将lncRNA的研究应用于卵巢癌的临床诊断和治疗中，仍需要进一步的努力和探索。lncRNA在卵巢癌中具有重要的研究前景，但也面临着诸多挑战。对于lncRNA的调控机制和作用途径在未来需进一步深入探究，验证其应用价值和安全性，同时开发出更加有效的治疗技术和方法，为卵巢癌患者带来更好的治疗效果，改善其生活质量。

基金资助:国家自然科学基金(82360595);海南省重点研发计划(ZDYF2022SHFZ068);海南省自然科学基金高层次人才项目(821RC712);海南省科协青年科技英才创新计划项目(QCXM202018)~~;

文章来源:吕春燕,范雅丹,刘彬馨,等.长链非编码RNA在卵巢癌发生发展中的研究进展[J].中国医药,2024,19(04):633-637.