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肿瘤相关巨噬细胞在胃癌中的研究进展

2021-09-17 143 上传者：管理员

摘要：胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其5年存活率仅为35.9%。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与胃癌大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期具有相关性,提示其在胃癌的发生发展及转移中具有重要作用。TAMs主要是由外周血中的单核细胞演化而来,可分为M1与M2型,其中M2型TAMs可促进肿瘤生长、组织重塑、促进血管生成和抑制获得性免疫,与患者预后差及化疗耐受有关。靶向TAMs的治疗研究正在进行中,部分靶向药物也具有较好的疗效。因此,本文就TAMs在胃癌中相关研究进展进行综述。

关键词：
研究
肿瘤微环境
肿瘤相关巨噬细胞
胃癌
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胃癌是全球第五大常见的恶性肿瘤，也是第三大肿瘤相关死亡原因，每年全球新增的胃癌患者超过100万例，男性胃癌发病率是女性的2倍，随着人口老龄化加重，胃癌的发病率有上升趋势[1]。研究显示，肿瘤微环境在胃癌发展中具有重要作用，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是胃癌发生发展中的关键因素，TAMs是由外周血中的单核细胞演化而来，可分为M1、M2型[2]。M2型TAMs在肿瘤进展中发挥重要作用，可促进肿瘤血管生成并抑制免疫反应。而治疗胃癌的抗血管生成药物或靶向抑制剂正在研究。因此，本文就TAMs在胃癌方面的研究进展进行综述。

1、TAMs的分类及其生物学功能

经典激活的M1型TAMs可产生Ⅰ型促炎细胞因子，如白细胞介素1β(IL-1β)、IL-1α、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和胶质纤维酸性蛋白，在清除微生物感染中具有重要作用。而替代激活的M2型TAMs可产生Ⅱ型细胞因子，如促进抗炎反应的IL-4、IL-6、IL-10，在调节炎性反应及组织修复中具有重要作用，同时具有促肿瘤功能。肿瘤微环境中的细胞因子或生长因子，如CD4+T细胞、IL-4、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(CSF)，可促进M1型TAMs向M2型转化。肿瘤来源的透明质酸也可通过激活单核细胞而促进具有免疫抑制性的M2型TAMs生成[3]。

研究显示，巨噬细胞的代谢特征与自身免疫功能具有相关性。而不同TAMs的代谢途径也有所不同，如M1型TAMs表现为糖酵解途径、磷酸戊糖途径和脂肪酸合成增强，可导致琥珀酸、柠檬酸及活性氧的产生，这些物质以促进炎性反应的方式发挥抗感染作用，从而改变机体的免疫功能，可增强TAMs对T细胞的聚集能力，并降低肿瘤细胞的运动能力[4]。而M2型TAMs的氧化磷酸化能力增强，糖酵解途径、磷酸戊糖途径和脂肪酸氧化能力降低，从而在促进肿瘤血管生成、免疫抑制以及肿瘤转移方面发挥负面作用[5]。

2、TAMs对胃癌组织生长与癌细胞转移的影响

TAMs与肿瘤大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期有关，提示其在胃癌的侵袭和转移中起重要作用[6]。胃癌的肿瘤微环境特征之一是由感染(如幽门螺杆菌)引起的慢性炎性反应，其可促进细胞的存活，激活干细胞、上皮细胞增殖，幽门螺杆菌及其他病原体可降低M1型TAMs的反应，诱导其向M2型转化，并促进活性氧诱导巨噬细胞凋亡的速率，从而增加疾病进展风险[7]。

研究显示，Kindlin-2的表达水平与TAMs浸润及肿瘤TNM分期呈正相关，且Kindlin-2高表达患者总生存期明显低于低表达患者，而胃癌患者TAMs可通过分泌转化生长因子(TGF)β2来调节Kindlin-2的表达，此外Kindlin-2可促进胃癌肿瘤细胞的侵袭，而Kindlin-2基因敲除则可降低胃癌细胞的侵袭性[7,8]。因此，TGF-β2/核因子κB/Kindlin-2信号轴是TAMs参与胃癌侵袭和转移的重要途径。天冬酰胺内肽酶是一种促癌蛋白，在TAMs中的表达上调可促进细胞的增殖、迁移和侵袭，而表达下调则可降低细胞的增殖、迁移和侵袭[9]。胃癌组织常常可出现缺氧环境，而缺氧后TAMs中血管内皮生长因子(VEGF)表达增加可促进胃癌细胞的增殖和侵袭[10]。缺氧还可抑制微小RNA(miR)-30c表达，从而降低胃癌患者TAMs的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活性和糖酵解水平，并抑制M1型TAMs的分化和功能[11]。

TAMs可附着在转移部位基底膜Ⅳ型胶原上并产生基质金属蛋白酶2(MMP-2)，最终促进细胞外基质重塑，有助于癌细胞转移。TAMs还可通过产生骨连蛋白、组织蛋白酶和TGF-β，从而促进上皮间充质转化的发生，最终使上皮细胞丧失细胞极性及与基底膜连接的上皮表型，并具有较高的侵袭、迁移、降解细胞外基质与抗凋亡等能力[12]。载脂蛋白E是M2型TAMs来源的外泌体中高度特异的蛋白质，且TAMs是胃癌组织中唯一表达载脂蛋白E的免疫细胞群，M2型TAMs来源的外泌体在胃癌细胞中可介导载脂蛋白E激活的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路在细胞间的传递，从而重塑支持细胞骨架的迁移，表明外泌体中载脂蛋白E蛋白从TAMs到肿瘤细胞的转移促进了胃癌细胞的迁移[13]。

肿瘤淋巴管生成是胃癌转移的重要因素，Tauchi等[14]研究显示，TAMs可上调淋巴管内皮细胞中的生成因子，包括炎性细胞因子、MMP、黏附分子和VEGF-C，且TAMs定位于淋巴管周围，而阻断细胞间黏附分子1或抑制TAMs的激活可抑制淋巴管的形成。表明淋巴管内皮细胞和TAMs间的相互作用可能是肿瘤淋巴管生成并发生淋巴结转移的一个重要的初始步骤。在胃癌伴腹膜转移患者中，腹膜转移灶内的M2型TAMs数量明显高于无腹膜转移的胃癌患者，TAMs中M2相关信使RNA(IL-10、VEGF-A、VEGF-C、MMP-1、双调节蛋白)呈现高表达，而M1相关信使RNA(TNF-α、CD80、CD86、IL-12p40)则呈现低表达，且M1型TAMs可转变为M2型，最终促进转移灶内肿瘤细胞增殖与生长[15]。

3、TAMs介导胃癌患者机体免疫抑制

免疫系统可阻断或促进肿瘤的发展，肿瘤细胞可通过分泌细胞因子与趋化因子而促进免疫编辑，聚集TAMs，而TAMs在肿瘤的发生和发展中关键作用之一是可诱导免疫耐受[16]。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种免疫检查点受体，其配体(PD-L1或PD-L2)通常在激活的免疫效应细胞(如T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)中表达上调，从而控制免疫反应强度。但PD-L1和PD-L2存在表达差异，PD-L1主要由TAMs等免疫细胞表达，而PD-L2仅于抗原呈递细胞中表达[17]，其中PD-L1在炎性TAMs中高表达，但PD-L2在炎性TAMs中不表达，但PD-L2在TAMs中的表达受IL-4影响，这表明PD-L1和PD-L2在调节M1、M2型TAMs中功能不同[18]。相关研究发现，小鼠和人类的TAMs均表达PD-1,TAMs表达的PD-1随着动物模型中肿瘤的生长而增加，而在人胃癌组织中随着疾病分期的增加而表达增加，且TAMs中PD-1的表达与其对肿瘤细胞的吞噬能力呈负相关，PD-1在TAMs中的过度表达也被证明与肿瘤进展以及自然杀伤细胞反应降低有关[19]。另外，TAMs可通过释放促炎细胞因子TNF-α和IL-6，激活核因子κB和STAT3信号通路，进而调节PD-L1的表达，最终可协助肿瘤细胞逃避细胞毒T细胞的杀伤，同时可促进肿瘤细胞的增殖[20]。而体内阻断PD-1/PD-L1信号可增加巨噬细胞的吞噬作用，抑制肿瘤的生长。

自然杀伤细胞功能受损也是机体免疫抑制的重要途径之一。体外研究显示，TAMs可通过降低自然杀伤细胞中干扰素γ、TNF-α和Ki-67的表达，降低胃癌组织中自然杀伤细胞的抗癌作用，而TGF-β1的阻断则可减轻TAMs介导的自然杀伤细胞功能损伤，表明TAMs可损害胃癌患者中的自然杀伤细胞功能，而恢复自然杀伤细胞功能可能是防止肿瘤免疫逃逸的重要治疗策略[21]。

4、TAMs促进胃癌组织血管生成

肿瘤生长的另一个重要因素是新生血管生成，而肿瘤缺氧等环境条件可促进血管生成。研究显示，TAMs可因内皮素2和VEGF表达上调而积聚于肿瘤的缺氧区，缺氧区则可进一步促进巨噬细胞极化的转换[22]。而TAMs可表达Tie-2蛋白(一种酪氨酸蛋白激酶)，可作为血管生成素受体，调节血管生成、内皮细胞存活、增殖、迁移、黏附和细胞扩散[23]。此外，血管中表达Tie-2的巨噬细胞也可促进肿瘤细胞进入循环，从而导致转移。巨噬细胞的浸润与胃癌肿瘤血管生成密切相关，可通过肿瘤细胞合成的CSF-1经旁分泌通路促进肿瘤细胞的定向迁移和侵袭，从而诱导巨噬细胞表达表皮生长因子，最终形成一个正反馈环路。

5、TAMs对胃癌预后的影响

M2型TAMs在印戒细胞癌和黏液腺癌中含量较低，而在低分化腺癌中较高，且CD+204的M2型TAMs是胃腺瘤进展为腺癌的重要危险因素，表明M2型TAMs含量越高，胃癌的细胞分化更差、肿瘤浸润更深[24]。临床研究显示，TAMs是影响无复发生存率和总生存率的独立预后因素，而TAMs高表达组和低表达组的3年生存率分别为64.9%和82.1%，差异有统计学意义(P<0.001)[25]。一项探讨M2型TAMs预测早期胃癌复发的研究回顾性纳入173例早期胃癌手术切除的患者，根据5年复发情况分为复发组与无复发组，结果显示复发组与无复发组CD+163TAMs及TGF-β1、MPP-9和VEGF-A的表达水平差异均有统计学意义，表明早期胃癌患者中CD+163TAMs的表达可作为预测胃癌根治性切除后复发的指标[26]。

骨桥蛋白可以将巨噬细胞聚集到肿瘤中的炎症部位，通过旁分泌作用使巨噬细胞转化为M2型TAMs，从而促进肿瘤的发生，而在骨桥蛋白对胃癌患者预后的影响研究中，结果显示骨桥蛋白高表达(>50%)和CD+204高表达患者的5年总生存率分别为48.61%和52.14%，表明胃癌进展过程中，骨桥蛋白和M2型TAMs的共存与疾病进展和生存不良有关，可作为胃癌的预后指标[27]。

有学者探讨肿瘤浸润性淋巴细胞和TAMs对预测胃癌预后的意义，纳入401例胃癌患者，进行前瞻性研究，结果显示，与CD+68阴性组(217例)相比，CD+68TAMs组(184例)患者无复发生存期明显缩短(风险比=2.182,P<0.001),CD8+阳性组的无复发生存期显著长于CD8+阴性组，多因素分析显示CD8+T细胞和CD+68TAMs可作为无复发生存期的独立预后指标，有望用于TNM分期而完善风险评估，从而更好地预测术后化疗对胃癌患者的生存益处[28]。

6、TAMs在胃癌治疗中的作用与应用

6.1TAMs对胃癌耐药性的影响

化疗是胃癌晚期患者的首选治疗方法，但化疗耐药是对胃癌治疗效果的巨大挑战。研究显示，化疗耐药与胃癌细胞中缺氧诱导因子1α有关，缺氧诱导因子1α可被化疗药物激活，从而使高迁移率族蛋白1高表达，并导致更多TAMs向胃癌组织中浸润，聚集的TAMs则可通过产生生长分化因子15而促进肿瘤细胞中脂肪酸的β氧化，从而保护肿瘤细胞免受化疗药物的伤害，但通过抗体阻断生长分化因子15或用依托莫西抑制肿瘤细胞的脂肪酸β氧化能有效地提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[29]。

TAMs分泌的外泌体作为细胞间通讯的重要介质，可介导遗传物质和蛋白质的交换，因此有研究分析了M2型TAMs来源外切体中miR的表达，结果显示M2型TAMs的外切体及外泌体中miR-21显著增高，且外泌体miR-21可以直接从TAMs转移到胃癌细胞，抑制细胞凋亡，增强磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路的激活，表明M2型TAMs参与并促进胃癌细胞对顺铂的耐药[30]。因此，miR-21的胞外转移可诱导胃癌对化疗药物的耐药性，而靶向外泌体物质介导可能成为胃癌治疗的新策略。

6.2靶向TAMs治疗胃癌的研究

在免疫疗法时代，越来越需要为个性化治疗寻找新的方法。几种抗VEGF和VEGF受体抑制剂已经在胃癌中被测试，然而，只有曲妥珠单抗(一种选择性的VRGFR2单克隆抗体)在2010年被批准用于治疗晚期胃癌的靶向药物，能够改善晚期胃癌的临床疗效，此外，曲妥珠单抗具有抗TAMs的作用，可抑制VEGFR2表达，降低TAMs浸润，并减少细胞因子和趋化因子的释放，从而减少肿瘤的生长和增殖[31]。

血管活性肠肽被认为是巨噬细胞的失活剂，而Chen等[32]则探讨了血管活性肠肽对胃癌的影响，结果显示其可显著抑制TAMs的激活及TAMs中的TNF-α、IL-6、IL-12和诱导型一氧化氮合酶的表达，从而抑制胃癌细胞的生长。该研究还显示，注射血管活性肠肽后胃癌肿瘤体积和质量均显著减小，表明血管活性肠肽治疗可以抑制胃癌。

与TAMs聚集和增殖有关的重要信号途径是CSF-1/CSF-1受体(CSF-1R)信号，其对巨噬细胞存活以及M1型TAMs转化为M2型TAMs的转化也十分重要。几种针对CSF-1/CSF-1R的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂正在临床试验中开发，并作为单一药物或联合进行治疗，其中Emactuzumab是一种人源性的针对CSF-1R的单克隆抗体，临床研究显示应用其治疗的客观反应率为86%，完全反应率为7%，同时未出现限制治疗的毒性作用，但可出现一定的不良反应，包括面部水肿、乏力和瘙痒[33]。

7、小结

肿瘤微环境中除包括细胞外基质和基质细胞外，还包括适应性免疫系统的免疫细胞和天然免疫系统的免疫细胞，其中天然免疫系统包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、天然淋巴细胞和自然杀伤细胞，但通常TAMs是肿瘤中最丰富的免疫细胞群。TAMs可参与固有免疫，同时在肿瘤相关炎症中也具有重要作用，并且对肿瘤发生具有调节作用。因此，TAMs具有双重作用，既可以参与抗肿瘤的免疫反应，也具有促肿瘤血管生成及抑制免疫的作用，并导致免疫耐受或通过旁分泌作用激活肿瘤细胞，最终促进肿瘤的发展或转移、影响胃癌患者预后。靶向TAMs的治疗方法还在研究中，但在临床实践中仍需进一步确定抗血管生成药物和免疫治疗反应的预测性标志物，以利于对胃癌患者进行个体化靶向治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：刘韵,王振国,李学文.肿瘤相关巨噬细胞在胃癌中的研究进展[J].中国医药,2021,16(09):1403-1406.