原发性下肢淋巴水肿(primary lymphedema lower extremity, PLEL)通常被认为是进行性液体在间质中异常积聚引起的肢体肿胀[1]。淋巴功能低下和淋巴液持续淤积会导致慢性炎症状态，随着时间的推移，刺激胶原沉积和脂肪细胞堆积[2]。了解患者的脂肪及液体成分可能有助于确定最适合他们的临床方法。晚期脂肪增生的肢体可能对综合减充血疗法(complex decongestive therapy, CDT)等保守治疗反应不佳，对脂肪增生为主的患者进行抽脂术治疗是有益的；相反，液体积聚为主的肢体对CDT或淋巴管静脉吻合术的反应可能更好[3,4]。在MRI的短时反转恢复(STIR)序列图像上，淋巴水肿主要由高信号的液体及低信号的脂肪组成，虽然既往研究评估了淋巴水肿中水脂成分的好发部位及分布模式[5],但鲜有对水脂成分定量评估的报告。本研究利用水脂等成分具有明显不同的灰度值，基于阈值分割法对PLEL中液体及脂肪进行定量评估，并探讨各成分对临床分期的评估价值。为了证实基于阈值分割法在PLEL成分分析中的有效性，将其与PLEL的标准测量结果进行了比较，例如患侧肢体节段脂肪质量、体质量指数(BMI)、患侧肢体节段细胞外水分比率、多频生物电阻抗分析。

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年1月至2021年12月北京世纪坛医院淋巴外科诊断为单侧PLEL 112例患者，诊断标准为核素淋巴显像显示单侧下肢淋巴管隐约显影或未显影或显像剂于皮下显示。同时所有患者均经临床病史排除外伤、感染、恶性肿瘤术后、丝虫病等继发性因素。入组标准包括：(1)核素淋巴扫描显示为单侧淋巴水肿；(2)水肿进展方向为由下往上；(3)行下肢MRI检查。排除标准包括：(1)具有外伤、感染、恶性肿瘤术后、丝虫病等导致水肿的继发性因素；(2)合并深静脉血栓等下肢静脉性疾病；(3)临床及影像资料不全；(4)MRI图像质量差。按照国际淋巴协会(international society of lymphology, ISL)临床分期标准将患者分为Ⅰ～Ⅲ期[6]。

1.2 肢体水分及电阻抗分析

采用InBody770人体成分分析仪进行肢体成分及电阻抗分析。测量前静立10 min左右，赤脚踏在踏板上，将脚后跟对准后端脚部电极，两条大腿不互相触碰。握住手部电极，以使4根手指将底部电极的表面翘曲，同时大拇指放在椭圆电极上，保持胳膊伸直，与身体的侧面互相不触碰。记录患侧肢体节段脂肪质量、BMI、节段细胞外水分比率及1 kHz、5 kHz、50 kHz、250 kHz、500 kHz、1000 kHz下患侧肢体的生物电阻抗值。

1.3 MR成像

MR检查在1.5 T扫描仪完成(Intera Ingenia, Phillips, Best, the Netherlands),采用STIR序列，扫描参数：TR 8549 ms, TE 165 ms, 视野(FOV)400 mm×400 mm, 层厚 7 mm, 层间距0.4 mm。扫描范围自双足至盆腔，患者取仰卧位，足先进扫描孔。

1.4 图像处理

筋膜上皮下软组织结构的提取：所有患者图像均以原始DICOM格式传输至医准人工智能科研平台并对图像进行后处理。感兴趣区(ROI)位置选择在小腿中段，即小腿上、下1/3层面之间的区域：小腿上1/3层面定义为从胫骨平台水平到外踝水平连线上1/3处所对应的图像平面；小腿下1/3层面定义为从胫骨平台水平到外踝水平连线下1/3处所对应的图像平面。采用半自动标注方式勾画ROI区域内皮肤边缘及肌肉与皮下软组织之间浅筋膜的边界。将筋膜下肌肉及骨骼组织去除，保留筋膜上皮下软组织(图1)。

基于阈值分割法的皮下软组织内不同成分的提取：淋巴水肿主要成分包括脂肪及液体，其中液体有两种分布及信号模式[7],一种明显高信号沿筋膜周围局限性分布，称之为积液，另一种散在分布在皮下脂肪间隙中的稍高信号，为脂肪间隙水肿(图2)。在前期研究中分析了40例共160层单侧原发性下肢淋巴水肿STIR图像，由两位具有15年下肢淋巴水肿影像诊断经验的影像科高级医师分别测量并记录脂肪间隙水肿及积液的灰度值(取二者平均值为测量值),依据脂肪间隙水肿及积液灰度值的95%置信区间的下限，将阈值高于1200灰度值的明显高信号区定义为积液区，阈值在250～1200之间灰度值的高信号区定义为脂肪间隙水肿区，将阈值低于250灰度值的低信号区定义为脂肪区。

将患侧筋膜上组织标注文件上传至开源软件3D Slicer, 基于阈值分割法提取脂肪、脂肪间隙水肿及积液成分并计算其体积(表1,图2)。本研究对3例MRI的结果进行不少于2次的重复计算，同一MRI影像的结果均一致，验证了该软件的准确性和重复性较好。

1.5 统计学分析

采用SPSS进行统计分析，定量资料采用中位数±四分位数间距表示。采用Mann-Whitney U检验及Kruskal-Wallis检验评估组间数据的差异性。采用Spearman相关分析不同成分的含量与节段脂肪质量、BMI、肢体节段细胞外水分比率及多频生物电阻抗的相关性。

表1 患肢与健肢体积定量测量的比较(单位：像素个数)

2、结果

2.1 一般资料

共纳入112例PLEL患者，其中男47例，女65例，年龄2～72岁，中位年龄27.5岁；病程1～26年，中位病程8年；BMI 14.3～36.7 kg/m2,中位BMI为22.1 kg/m2。ISL-Ⅰ期40例，Ⅱ期62例，Ⅲ期10例。

2.2 双侧肢体软组织体积比较

基于MRI的定量评估发现，与健侧肢体相比，患侧肢体的总体积、筋膜上体积明显较大；患肢与健肢之间筋膜下体积没有显著差异(表1)。

2.3 患侧筋膜上淋巴水肿不同成分及与临床测量指标的相关性

患侧筋膜上脂肪体积为(19298.0±26749.5)个像素个数，脂肪水肿体积为(68410.5±74129.5)个像素个数，积液体积为(3517.0±11204.8)个像素个数。脂肪含量与节段细胞外水分比率呈中等程度负相关(r=-0.451),与不同频率下电阻抗值呈中等程度正相关(r≥0.3),与BMI无明显相关关系(r=0.135,P>0.05)。脂肪水肿含量与细胞外水分比率(r=0.615,P<0.05)及BMI(r=0.453,P<0.05)均呈正相关，与1 kHz、5 kHz、50 kHz、250 kHz、500 kHz及1000 kHz下电阻抗值均呈强负相关，其中与1 kHz下电阻抗值相关性最高，相关系数r=-0.730(P<0.05);积液含量与细胞外水分比率(r=0.527,P<0.05)呈中等程度正相关，与不同kHz下电阻抗值均呈负相关(r≥0.481)。脂肪、脂肪水肿及积液与临床测量指标的具体相关关系见表2。

表2 淋巴水肿不同成分含量与临床标准测量结果相关性

2.4 患侧筋膜上淋巴水肿不同成分与临床分期的比较

三期之间脂肪水肿和积液含量均存在差异(P<0.05),PLEL-Ⅱ期和Ⅲ期患者的脂肪水肿及积液含量均大于Ⅰ期(P<0.05),而Ⅱ期与Ⅲ期之间比较无统计学差异(P>0.05)。脂肪含量与临床分期无明显相关性(r=-0.051,P>0.05),而脂肪水肿及积液含量与临床分期均呈正相关(r分别为0.510、0.397),其中脂肪间隙水肿含量与临床分期相关性最高(表3)。

表3 淋巴水肿不同成分含量与临床分期关系 (单位：像素个数)

图1 A、B  

STIR序列下肢横断位图像，采用半自动标注方式勾画ROI区域内皮肤边缘及肌肉与皮下软组织之间浅筋膜的边界（A）；将筋膜下肌肉及骨骼组织去除，保留筋膜上皮下软组织区域（B）

图2 A～D原MRI轴位图像（A）与基于阈值分割后的伪彩图（B～D）。

3、讨论

PLEL是由于富含蛋白质的淋巴液在间质中异常聚集及脂肪增生肥大导致肢体异常肿胀的慢性进行性疾病，在确诊后，临床医师主要通过临床查体及肢体测量来评估PLEL严重程度[8,9]。但是临床查体及肢体测量的方法只能观察肢体整体肿胀程度，无法区分皮下组织或肌肉组织的变化引起的肢体体积的变化。既往有较多的研究专注于PLEL严重程度与基于MRI影像表现及肢体测量的关系，发现MRI表现及皮下软组织横径或面积均能够反映PLEL患者的严重程度[10,11,12],本研究同样发现患侧肢体筋膜上容积明显大于健侧肢体，也进一步论证了淋巴水肿在皮下软组织的这种分布优势。

在前期研究中，Dayan等[5]发现下肢淋巴水肿的大多数患者都有不同程度脂肪异常积聚，且液体和脂肪具有特定的分布优势，即液体积聚最常见的部位是小腿，尤其是小腿外侧；脂肪积聚最常见的部位是小腿，尤其是均匀分布在四周。在笔者前期研究中，发现绝大多数患者肿胀最严重处位于小腿中段，故选择小腿中段作为成分分析的ROI。另外，Crescenzi 等[7]认为继发性下肢淋巴水肿的液体成分呈现局限型和弥漫型两种分布模式：一种是局限地分布在筋膜周围，呈条带状或新月状，另一种是弥漫的分布在脂肪小叶周围。本研究发现在原发性下肢淋巴水肿中仍存在这种液体分布模式，笔者将其定义为积液及脂肪间隙水肿，积液多呈明显高信号，局限地分布在浅筋膜的上方或下方，而脂肪间隙水肿信号低于积液但明显高于脂肪，多散在分布于脂肪小叶间隔周围。

临床上评估PLEL肢体脂肪或液体含量最常用的检查是人体成分分析仪，主要是评估水分、脂肪、肌肉等物质在人体总质量中所占的比率[13]。其中生物电阻抗是利用电流阻抗来比较体内液体成分的技术，人体成分分析仪将完全无害的细微交流电流通过人体，当电流通过某一身体部位时测量对电流流动的阻抗，从而得到人体的电阻抗，低频电流主要反映细胞外水分，阻抗值越低，反映水分含量越高。在PLEL患者中，由于淋巴液特有的性质，所以可以根据下肢的细胞外水分比率(细胞外水分/总体水分)以及生物电阻抗，从而评估患者是否发生淋巴水肿以及水肿的严重程度[14,15]。本研究中提取的脂肪含量与人体成分分析仪结果中的肢体细胞外水分比率呈负相关，除此之外，本研究中提取的液体含量(包括积液及脂肪间隙水肿)与肢体细胞外水分比率呈强正相关，与不同频率下电阻抗值均具有强或高度负相关关系，进一步证实了本研究对水脂成分提取的准确性。

对于PLEL的ISL临床分期，准确评估皮下组织水肿浸润和脂肪沉积是至关重要的，且了解患者的液体脂肪成分可能有助于确定最适合他们的临床治疗方法[16]。Ⅰ期淋巴水肿被称为“可逆性淋巴水肿”,其特征是仅为淋巴液体在间质中的瘀滞与积聚，尚未发生脂肪增生肥大，此期肢体肿胀程度尚不明显，临床多采用CDT进行治疗，并且能够很好地减轻症状[17]。Ⅱ期后淋巴水肿也称为“自发性不可逆性淋巴水肿”,由于炎性因子介入，该期开始间质中脂肪细胞开始增生肥大，肢体明显增粗，该期单用CDT效果欠佳，往往需要联合吸脂术等治疗[18]。因此，在淋巴水肿进展到自发性不可逆期之前，通过定量评估水脂成分并及早发现和治疗淋巴水肿是很重要的。本研究中脂肪、积液及脂肪间隙水肿等成分的含量均随临床分期增加而增加，即各成分与临床分期均具有正相关关系，其中脂肪间隙水肿含量与临床分期相关性最高。Wang等[19]通过勾画继发性下肢淋巴水肿患者小腿中部层面的水肿面积，发现不同临床分期之间水肿面积具有显著性差异，且随分期增高，水肿面积增加，这与本研究结果一致。

STIR是采用短TI和短TE,使TI较短的脂肪组织达到选择性抑制的作用，是临床检查中常用的脂肪抑制序列[20]。STIR无需区分水与脂肪的共振频率差异，其通过组织的T1弛豫时间差异来实现脂肪抑制，对场强的依赖性较低，不同场强均可以取得较好的脂肪抑制效果，故能够在低、中、高场强中普及应用[21]。然而，由于在不同的场强下脂肪的TI值将会发生改变，因此抑制脂肪组织的TI值也需要相应调整。

本研究有以下几个方面的局限性：(1)患者均选自PLEL病例，未纳入继发性患者进行分析；(2)ROI选取在小腿中段而非全下肢；(3)这种不同成分量化方法对PLEL的疗效评估的有效性没有得到证实，未来的研究有必要进一步确定PLEL成分分析在PLEL治疗中的有效性；(4)本研究未取到病理组织，无法进行病理-影像对照，缺乏“金标准”。

综上所述，基于阈值分割法的淋巴水肿成分分析能够协助临床医师评估PLEL病变中水脂等成分的含量，从而判断PLEL的严重程度，制定正确的治疗方案并帮助改善预后。

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基金资助:国家自然科学基金项目(编号:61876216); 基于AI技术的肺炎影像学精准诊断系统构建及应用项目(编号:Z211100003521009);

文章来源:刘梦珂,田宇驰,李滨,等.基于阈值分割法的原发性下肢淋巴水肿成分分析初步研究[J].临床放射学杂志,2024,43(07):1181-1186.